一种全芳香性β-咔啉类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了结构为通式I和通式II的新型全芳香性β-咔啉生物碱类化合物及其药学可接受的水合物、盐(包括其立体异构体或可变异构体)。本发明专利技术涉及的新型全芳香性β-咔啉生物碱类化合物具有良好的抗过敏活性，可用于治疗感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞等症的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种全芳香性β -咔啉类化合物的制备方法。
技术介绍
β -咔啉类生物碱是一大类天然来源的生物碱，它广泛分布于自然界。这类化合物具有广谱的生物活性和重要的药理活性。β-咔啉类衍生物具有影响中枢神经系统、抗癌、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗病毒、抗寄生虫、抑制磷酸二酯酶等多方面生物活性。人们获得β -咔啉类生物碱的方法大多是通过植物提取分离的(例如，从银柴胡的根茎中分离)，通过此方法获得的产物数量少，成本高，大大限制了它的科学研究和生产应用。因此该类化合物的合成工作成为研究热点。本专利技术采用一种简单易行的合成方法制备出一系列新型全芳香性β -咔啉型生物碱化合物，该系列化合物具有良好的抗过敏活性，并在体外对RBL-2H3细胞中β -己糖胺酶的释放有抑制作用，可用于治疗感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞等症的治疗。同时该系列化合物结构通过化学和物理化学的方法得以确定。本方法所需起始原料及其衍生物来源广泛、廉价易得，可以大大降低成本，而且操作简便，能更加有效的促进该类化合物得到更多的科学研究和更快 的成产应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种原料廉价易得、操作简便、过程稳定、较高收率的全芳香性β_咔啉类化合物的制备方法。关于本专利技术的详细描述如下: 本专利技术提供结构为通式I和通式II的全芳香性β -咔啉类化合物及其药学可接受的水合物、盐。结构见图1: R1所代表基团选自: 0R，其中R可以为独立氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或取代芳基、环烷基； NHR，其中R可以为独立氢、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或取代芳基、环烷基; NH(CH2)nR,其中n=2-10 ;R可以为羟基、氨基、羧基； NH(CH2)nCOR,其中n=2-10 ;R可以为羟基、氨基、烷氧基； NH(CH)2nCOR,其中n=l-5 ;R可以为羟基、氨基、烷氧基； R2、R3、R4、R5、R6可以相同或者不同，独立所代表的的基团选自:氧、烧氧基、齒素； R7所代表基团选自:氢、直链或者支链(C1-C6)烷基、环烷基、苄基或者取代苄基、酰基； R8所代表基团选自:直链或者支链(C1-C6)烷基、直链或者支链(C1-C6)羟烷基； 本专利技术通式I和通式II化合物包括其立体异构体和互变异构体。本专利技术的另一目的是提供具有上述通式I和通式II的化合物的制备方法，该方法见图2。附图说明图1为全芳香性β -咔啉生物碱类化合物的结构通式 图2为全芳香性β-咔啉生物碱类化合物的合成路线图。具体实施例方式通过以下具体实施例对本专利技术做进一步说明，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1 色氨酸甲酯盐酸盐的制备 将色氨酸2.0Ommol溶于IOml无水甲醇中，低温下加入20ml氯化亚砜催化,65_70°C回流反应，TLC检测反应进程，约4-5小时后反应完全。蒸除甲醇，产品用无水乙醇重结晶，得到白色晶体 460mg，收率 95%。EIMS:218 (M+)，130 (M+-88)，159 (M+-59)。实施例2 2-乙酰氧基丙酰氯的制备 将30mmol α -轻基丙酸，90mmol醋酸酐混合于50 ml圆底烧瓶中，室温或低温下搅拌。30min后向反应液中加入3ml纯化水,催化量浓盐酸,室温或低温下搅拌,约30 min后暂停反应。用1，2-二氯乙烷萃取反 应液，加入氯化亚砜45mmol，回流反应3-4小时，蒸除1，2-二氯乙烷，备用，收率约90%。实施例3 1- (Γ -乙酰氧基乙基)-1, 2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯的制备将25ml圆底烧瓶用双排管置换惰性气体，将色氨酸甲酯盐酸盐1.80mmol溶于IOml无水1，2-二氯乙烷中，用注射器将之打入，再将三乙胺5.4mmol,2-乙酰氧基丙酰氯1.80mmol加入，(TC反应2小时。向反应体系加入186mml三氯氧磷，加热回流10-12个小时。然后浓缩，柱层析分离，得到0.35g无色油状液体，收率为61%。EIMS:314(10,255 (M+-59)，196 (M+-118), 168 (M+-146)，147 (M+-167)，122 (M+_192)，59 (M+-255)。实施例4 1- (Γ -乙酰氧基乙基)-β -咔啉-3-羧酸甲酯的制备 将1_(1’ -乙酰氧基乙基)-1, 2, 3, 4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯Immol溶于IOml无水二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶嗡盐250mg，TLC检测反应进程，4-5小时后反应完全。过滤不溶物，无水硫酸钠干燥，蒸除无水二氯甲烷，柱层析分离，得到218.4mg无色油状液体，收率为 70%。EMS:310 (M + ), 254 (M+-58)，194 (M+-118), 167 (M+-145)，149 (M+-163), 120(M+-192)，59 (M+-253)。实施例5 1- (Γ -羟乙基)-β -咔啉-3-羧酸的制备 将1_(1’ -乙酰氧基乙基)-β -咔啉-3-羧酸甲酯Immol溶于IOml无水甲醇中，加热回流反应约I小时。将溶剂蒸除后，用95%乙醇溶解，乙酸乙酯/纯化水(1:1，ν/ν)萃取，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色固体178.6mg，收率为65%。EIMS:256 (M +)，238 (M +-17)，210(M + -45)，223(M+-32)，55(M + -200) ; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.56 (3H, d, J=7.4 Hz, H3-15) ,5.23 (1H, m, H-14)，7.30，7.56 (IH each, both m, H_6, 7),7.76,8.35(1H each, both d, J=7.0Hz, H_8, 5)，8.82 (1H, s, H-4), 11.73 (1H, br s, NH—9)。实施例6 羟乙基)-3-乙酰基-β-咔啉-N-丙酸甲酯的制备 将1_(1’ -乙酰氧基乙基)-β -咔啉-3-羧酸甲酯Immol溶于IOml无水甲醇中，加入3-氨基丙烯酸甲酯lmmol，加热回流反应约I小时。将溶剂蒸除后，用95%乙醇溶解，乙酸乙酯/纯化水(1:1，ν/ν)萃取，浓缩，柱层析分离，得到淡黄色固体196.6mg,收率为58%。EIMS:339 (M+)，280 (M+-59)，211 (M+-128)，169 (M+-170) NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm)1.72 (3H, d, J= 6.5 Hz, H3-15) ,3.75 (3H, s, -OCH3), 5.31 (1H, m, H-14), 5.31 (1H, d,J=8.9 Hz, H-19),7.30,7.59 (1H each, both m, H-6, 7), 7.78 (1H, d, J=8.9 Hz, H—18)，7.78,8.40(1H each, both d, J=7.8 Hz, H_8, 5),8.92 (1H, s, H-4), 11.80 (1H, br s,NH-9), 12.40 (1H, br 本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术所涉及的全芳香性β?咔啉生物碱类化合物结构特征如下：??其中：R1所代表基团选自：OR，其中R可以为独立氢、直链或支链(C1?C6)烷基、芳基或取代芳基、环烷基；NHR，其中R可以为独立氢、羟基、氨基、直链或支链(C1?C6)烷基、芳基或取代芳基、环烷基；NH(CH2)nR，其中n=2?10；R可以为羟基、氨基、羧基；NH(CH2)nCOR，其中n=2?10；R可以为羟基、氨基、烷氧基；NH(CH)2nCOR，其中n=1?5；R可以为羟基、氨基、烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6可以相同或者不同，独立所代表的的基团选自：氢、烷氧基、卤素；R7所代表基团选自：氢、直链或者支链(C1?C6)烷基、环烷基、苄基或者取代苄基、酰基；R8所代表基团选自：直链或者支链(C1?C6)烷基、直链或者支链(C1?C6)羟烷基。271176dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：贾鹏飞，刘占荣，何敬宇，王娟，苌美燕，司海燕，王颖，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：