本发明专利技术的化合物发现在治疗哺乳动物癌症、特别是人类癌症中的应用，其中所述的癌症包括但不限于恶性黑素瘤，实体肿瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，慢性粒细胞白血病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病（包括多种视网膜病，糖尿病性视网膜病），风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，以及由ＰＤＧＦＲ－α激酶，ＰＤＧＦＲ－β激酶、ｃ－ＫＩＴ激酶、ｃＦＭＳ激酶、ｃ－ＭＥＴ激酶、以及之前所述的任意一种激酶的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调控剂化合物。更具体而言， 本专利技术涉及所述的化合物、治疗疾病的方法以及合成所述化合物的方法。优选的是，所述的化合物可以用于调控 VEGFR-2 (KDR)，c-MET，FLT_3c_KIT，PDGFR α，PDGFR β，c_FMS 激酶的激酶活性、以及导致多形性及其融合蛋白质的疾病。
技术介绍
蛋白质激酶家族的多个成员明确地涉及多种增殖及骨髓增殖疾病的发病机理，并由此代表了用于治疗这些疾病的重要的靶物。与本专利技术有关的一些增殖疾病包括癌症、风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经显示会导致或有助于所述疾病的发病机理的激酶的重要实例包括c-ABL激酶和致癌性融合蛋白质BCR-ABL激酶，c-KIT激酶，c-MET, FGFR激酶家族，PDGF受体激酶，VEGF受体激酶，FLT激酶家族，HER家族以及cFMS激酶家族。当此类激酶与人类疾病有关时，激酶可以以扩增激酶(即，HERl或HER2的过表达)、突变激酶(即，c-KIT D816V)或异常融合蛋白质(即，BCR-ABL)的形式存在。c-KIT (KIT,⑶117，干细胞因子受体)为作为III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Pereira et al. J Carcin. (2005)，4 :19)。c-KIT光致癌基因位于染色体 4qll-21 上，编码 c-KIT 受体，其配基为干细胞因子(SCF, steel factor, kit ligand，mast cell growth factor,Morstyn G,et al. Oncology(1994)51(2) :205 ;Yarden Y,et al. Embo J(1987)6(ll) :3341)。所述的受体具有酪氨酸蛋白质激酶活性，并且与所述配基的结合会导致KIT的自磷酸化及其与底物(例如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K))的结合。通过蛋白质酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞的信号传递中是特别重要的，并且可以调控主要细胞过程 (例如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵入和迁移)的信号。KIT缺陷为斑驳病的起因，所述的斑驳病为一种色素沉着的常染色体显性遗传发生异常，其表征为缺少黑素细胞的白色皮肤和头发的先天性斑块。在大多数的胃肠基质肿瘤和肥大细胞增多症中发现了 c-KIT基因的功能获得性突变以及磷酸化KIT的表达。此外，几乎所有的性腺精原细胞瘤/无性细胞瘤表现为KIT膜显色，并且多个报告已经阐明一些细胞瘤(10-25%)具有c-KIT基因突变 (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci (2004) 95 (9) :716)。此外，KIT 缺陷与睾丸肿瘤(包括干细胞肿瘤(GCT)和睾丸干细胞肿瘤(TGCT))有关。在血液学和实体肿瘤(例如急性白血病(Cortes J. et al. Cancer (2003) 97 (11) 2760)和胃肠基质肿瘤(GIST, Fletcher J. et al. Hum Pathol (2002) 33 (5) 459))中已经研究了 c-KIT表达的作用。c-KIT表达在恶性肿瘤中的临床重要性依赖于对Gleevec (甲磺酸伊马替尼，STI571，Novartis Pharma AG Basel, Switzerland)的研究，其中 Gleevec 特异性地抑制酪氨酸激酶受体(Lefevre G. et al. J Biol Chem (2004) 279 (30) :31769)。 此外，临床相关的突破性进展已经发现所述化合物在GIST (作为通常会抵抗常规化疗的一类肿瘤)中的抗肿瘤作用(de Silva CM, Reid R Pathol Oncol Res (2003) 9 (1) 13-19)。 GIST通常是Gleeve抗性的，并且靶向c-KIT第二突变的分子靶向小型治疗仍保持隐蔽性。 c-MET为定位于染色体7p上的独特的受体酪氨酸激酶(RTK)，并通过其天然配基干细胞生长因子而活化。发现，在多种实体肿瘤中c-MET发生了突变(Ma P. C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22 :309)。酪氨酸激酶结构域中的突变与遗传性乳头状肾细胞癌有关(Schmidt L et al. Nat. Genet. (1997) 16 68 ；Schmidt L, et al. Oncogene (1999) 18 2343)，而sema和近膜结构域中的突变通常在小细胞肺癌中发现(Ma P. C. et al. Cancer Res (2003) 63 6272)。此外，许多活化突变还在乳腺癌中发现(Nakopoulou et al. Histopath (2000) 36 (4) :313)。c-MET介导的生长涉及于其中的全套肿瘤类型表明， c-MET为理想地适用于通过特异性c-MET小细胞抑制剂调控的靶物。TPR-MET致癌基因为c_MET PTK的转化变体，并且最初是在治疗人类成骨肉瘤细胞系(通过化学致癌物N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(nitrosoguanidine)转化)之后鉴定的(Park Μ. et al. Cell (1986) 45 :895)。TPR-MET融合致癌蛋白质为染色体易位的原因，即，将染色体1 c-MET基因部分上游的TPR3基因座放置在仅编码细胞质区域的染色体7 上。多个研究表明，在试验性癌症中可以发现TPR-MET (例如Yu J. et al. Cancer (2000) 88 1801)。Mr 65, 000 TPR-MET致癌蛋白质通过由IPR编码的亮氨酸拉链基元的二聚化导致 c-MET 激酶的构造性活化(Zhen Z. et al. Oncogene (1994) 9 1691)。TPR-MET 活化了野生型c-MET RTK，并且可以活化重要的细胞生长途径，包括Ras途径(Aklilu F. et al. Am J Physiol (1996) 271 :E277)和磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/AKT 途径(Ponzetto C. et al. Mol Cell Biol (1993) 13 :4600)。相反，与c_MET RTK相比，TPR-MET为非配基依赖性的，其缺少 c-MET中近膜区域中的CBL-样SH2结构域结合位点，并且主要为细胞质的。c-MET的免疫组织化学表达似乎与连环蛋白的异常表达(上皮间质转化(EMT)的标志性特征)有关， 并为乳腺癌患者提供了良好的预后和预测因子。已经报告的大部分小分子激酶抑制剂显示出以三种方式中的一种方式结合。所报告的大部分抑制剂与活化位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP竞争占位而发挥其作用。已经显示其他抑制剂与蛋白质(称为“DTO中构型”口袋)的分离的疏水性区域结合，其中与抑制剂的这种结合模式使得激酶采取“Dre外”构型，并且还有其他的抑制剂显示与ATP结构域和“Dre中构型”口袋结合，从而再次使得激酶采取“DGF外”构型。诱导激酶采取“DGF外，，构型的实例可以在Lowinger et al,Current Pha本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉａ所示的化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、前药和互变异构体；其中Ｑ１，Ｑ２和Ｑ３均分别且独立地选自Ｎ和ＣＨ，并且其中Ｑ１和Ｑ２的至少一者为Ｎ；并且其中包含Ｑ１和Ｑ２的环可以可任选地被（Ｒ２０）ｘ部分取代；Ｄ均分别取自Ｃ，ＣＨ，Ｃ－Ｒ２０，Ｎ－Ｚ３，Ｎ和Ｏ，使得所得的环取自吡唑基，异噁唑基，三唑基和咪唑基；并且其中包含Ｑ３的环可以可任选地被１至３个Ｒ１６部分取代；Ｖ为ＮＲ４或各Ｑ５为Ｃ（Ｚ２Ｂ）２；Ｗ为直接键，－［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ－，－［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４－或ＮＲ４；Ａ选自茚满基，四氢萘基，噻吩基，苯基，萘基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡啶基和嘧啶基；Ｘ２为－Ｏ－；当Ａ具有１个或多个可取代的ｓｐ２－杂交碳原子时，各个各自的ｓｐ２杂交碳原子可以可任选地被Ｚ１Ｂ取代基取代；当Ａ具有１个或多个可取代的ｓｐ３－杂交碳原子时，各个各自的ｓｐ３杂交碳原子可以可任选地被Ｚ２Ｂ取代基取代；Ｚ１Ｂ均独立且分别地选自氢，Ｃ１－６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，卤素，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基其中烷基部分可以部分或全部氟化的，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷氧基其中烷基部分可以部分或全部氟化的，以及－（ＣＨ２）ｎＣＮ；Ｚ２Ｂ均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基和支化的Ｃ３－Ｃ７烷基；Ｚ３均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，Ｃ３－Ｃ８环烷基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，羟基Ｃ２－Ｃ６烷基－，Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－，（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６烷基－，Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ－，－（ＣＨ２）ｑＣＮ，－（ＣＨ２）ｑＲ５和－（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２；Ｒ２均选自氢，Ｒ１７－取代的芳基－，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ８烷基，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－和氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其中烷基为全部或部分氟化的；Ｒ３均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，和Ｃ３－Ｃ８环烷基；Ｒ４均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，羟基Ｃ１－Ｃ６烷基－，二羟基Ｃ１－Ｃ６烷基－，Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基－，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，羟基取代的支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，Ｃ１－Ｃ６烷氧基支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，二羟基取代的支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，－（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２，－（ＣＨ２）ｐＲ５，－（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２，－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３和Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－；Ｒ５均独立且分别地选自并且其中符号（＃＃）为与各个包含Ｒ５部分的各个Ｒ４，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ２０或Ｚ３部分的连接点；Ｒ７均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，羟基Ｃ２－Ｃ６烷基－，二羟基Ｃ２－Ｃ６烷基－，Ｃ１－Ｃ６烷氧基Ｃ２－Ｃ６烷基－，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，羟基取代的支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，Ｃ１－Ｃ６烷氧基支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，二羟基取代的支化的Ｃ３－Ｃ６烷基－，－（ＣＨ２）ｑＲ５，－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－和－（ＣＨ２）ｎＲ１７；Ｒ８均独立且分别地选自Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其中烷基部分为部分或全部氟化的，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－，苯基，苯基Ｃ１－Ｃ６烷基－，ＯＨ，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，－Ｎ（Ｒ３）２，－Ｎ（Ｒ４）２和Ｒ５；Ｒ１０均独立且分别地选自－ＣＯ２Ｈ，－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ６烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２，ＯＨ，Ｃ１－Ｃ６烷氧基和－Ｎ（Ｒ４）２；Ｒ１３和Ｒ１４均分别且独立地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ８烷基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其中烷基为全部或部分氟化的，羟基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基－，Ｃ１－Ｃ６烷氧基取代的Ｃ１－Ｃ６烷基－，羟基取代的支化的Ｃ３－Ｃ８烷基－和烷氧基取代的支化Ｃ３－Ｃ８烷基；Ｒ１６均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－，卤素，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，氰基，羟基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷氧基－其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，－Ｎ（Ｒ３）２，－Ｎ（Ｒ４）２，Ｒ３取代的Ｃ２－Ｃ３炔基－和硝基；Ｒ１７均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，羟基Ｃ２－Ｃ６烷基－，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－，卤素，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，氰基，羟基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，氟代Ｃ１－Ｃ６烷氧基－其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，－Ｎ（Ｒ３）２，－Ｎ（Ｒ４）２和硝基；Ｒ１９均独立且分别地选自氢，ＯＨ和Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ２０均独立且分别地选自氢，Ｃ１－Ｃ６烷基，支化的Ｃ３－Ｃ７烷基，Ｒ１９取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基－，卤素，氟代Ｃ１－Ｃ６烷基－其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·L·弗林，
申请(专利权)人：迪赛孚尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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