用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗过度增生性疾病和哺乳动物癌症特别是人类癌症的新型化合物。本发明专利技术还涉及调节激酶活性的方法、药物组合物、治疗个体的方法和结合或使用所述化合物的方法。优选的化合物是式Ⅰａ－Ｉｗｗ所示出的活性小分子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2006年10月11日提交的临时申请60/850834的优先权。将该申请引入文中作为参考。专利
本专利技术涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调节剂化合物。更具体地，本专利技术涉及所述化合物、治疗疾病的方法和合成所述化合物的方法。优选地，所述化合物用于调节C-Abl、c-Kit、VEGFR、PDGFR、Flt-3、c-MET、HER家族、Raf激酶家族和其疾病多形体(disease polymorphs)的激酶活性。
技术介绍
蛋白激酶家族的几个成员已经明确地牵涉于多种增生性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制，并且因此代表治疗这些疾病的重要靶点。与本专利技术相关的增生性疾病中的一些包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经表明引起或导致这些疾病发病的激酶的重要实例包括C-Abl激酶和致癌融合蛋白bcr-Abl激酶；c-Kit激酶、c-MET、HER家族、PDGF受体激酶、VEGF受体激酶、Flt-3激酶和Raf激酶家族。 C-Abl激酶是涉及细胞信号转导的重要的非受体酪氨酸激酶。当由包括生长因子的上游信号因子、氧化性应激、整联蛋白刺激和电离辐射活化时，这一普遍表达的激酶定位于细胞质膜、细胞核和包括肌动蛋白细胞骨架的其他细胞区室(Van Etten，Trends Cell Biol.(1999)9；179)。有两种正常的Abl激酶的同种型Abl-1A和Abl-1B。c-Abl激酶的N端这半部分对激酶结构域的催化活性的自身抑制作用很重要(Pluk等人，Cell(2002)108247)。最近，这一自身抑制作用的机理方面的细节已经公开(Nagar等人，Cell(2003)112859)。已经表明Abl-1B的N端的十四酰基氨基酸残基分子内占据由激酶结构域C叶中的α螺旋形成的疏水袋。这样的分子内结合诱导新型的结合区域，其用于将SH2结构域和SH3结构域分子内对接于激酶结构域，从而改变和抑制激酶的催化活性。因此，激酶活性的复杂的分子内负调节是由c-Abl激酶的这些N端区域引起的。c-Abl的异常的失调形式是由称为费城染色体的染色体易位事件形成(P.C.Nowell等人，Science(1960)1321497；J.D.Rowley，Nature(1973)243290)。这一异常的染色体易位导致Abl激酶基因和断裂点丛集区(BCR)基因之间的异常基因融合，因此编码称为bcr-Abl的异常蛋白(G.Q.Daley等人，Science(1990)247824；M.L.Gishizky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)903755；S.Li等人，J.Exp.Med.(1999)1891399)。bcr-Abl融合蛋白并不包括调节十四酰化(myristolylation)位点(B.Nagar等人，Cell(2003)112859)，并且因此作为引起慢性髓细胞样白血病(CML)的肿瘤蛋白起作用。CML是多能造血干细胞的恶性肿瘤。在95％的CML患者和20％的急性淋巴细胞性白血病患者中观察到p210形式的bcr-Abl。还已公开p185形式并且已将其联系到是多达10％的急性淋巴细胞性白血病患者的致病原因。 已表明，已报道的大部分小分子激酶抑制剂以三种方式之一来结合。大多数报道的抑制剂与活性位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP的占据竞争而发挥它们的效应。已表明其他抑制剂结合到称为“DFG-在内-构象(DFG-in-conformation)”口袋的蛋白质的独立疏水区，并且已表明另一些抑制剂结合到ATP结构域和“DFG-在内-构象”口袋。Raf激酶的抑制剂的具体实例可参见Lowinger等人，Current Pharmaceutical Design(2002)82269-2278；Dumas，J.等人，Current Opinion in Drug Discovery &Development(2004)7600-616；Dumas，J.等人，WO 2003068223 A1(2003)；Dumas，J.等人，WO 9932455 A1(1999)和Wan，P.T.C.等人，Cell(2004)116855-867。 就生理学而言，通过普通的活化/灭活机制来调节激酶，其中激酶蛋白的特异性活化环序列结合到同一蛋白质上的称作开关控制口袋的特异性口袋(更多细节参见WO 200380110049)。当活化环的特定的氨基酸残基例如通过磷酸化、氧化或亚硝基化来修饰时，发生所述结合。活化环结合到开关口袋引起蛋白质的构象向其活性形式变化(Huse，M.和Kuriyan，J.Cell(109)275-282)。 专利技术概述 本专利技术的化合物用于治疗过度增生性疾病、哺乳动物癌症且特别是人类癌症，其包括但不限于恶性肿瘤(malignant)、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌原发性实体肿瘤的继发性部位的转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、其他骨髓增生性病症、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、包括多种视网膜病即糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性的以引起失明的过度增生为特征的眼病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、人类炎症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎(ostero-arthritis)、哮喘、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、神经创伤、神经缺血、牛皮癣、再狭窄、慢性阻塞性肺病、骨吸收性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩氏病(Chron’s disease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、热病(pyresis)及其组合；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由Raf激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由Flt-3激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由VEGFR激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由PDGFR激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-MET激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；以及由HER激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。 优选实施方案的描述 以下描述涉及多种化合物及其基团。 碳环基指选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环辛烷基和二环辛烯基的碳环； 卤素指氟、氯、溴和碘； 芳基指特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；优选的芳基环选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基； 杂芳基指特征为至少一个碳环或杂环上的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；杂芳基环选自但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰａ化合物　＊＊＊　Ⅰａ　其中Ｑ１和Ｑ２各自单独地并独立地选自Ｎ和Ｃ－Ｚ６，前提是Ｑ１和Ｑ２不同时为Ｃ－Ｚ６；　其中Ｅ１选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻 唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基，且其中所述Ｅ１环被一个或多个Ｒ１６基团取代，且其中所述Ｅ１环被一个或多个Ｒ１８基团取代；　其中Ａ选自苯基、Ｃ３－Ｃ８碳环基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基 、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基和Ｇ４；　Ｇ１是选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基 、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基；　Ｇ２是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯 并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并［ｃ］吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、２，３－二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉－１，１，３－三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂＊基、苯并二氮杂＊基、苯并氧杂＊基和苯并氧氮杂＊基；　Ｇ３是选自以下基团的非稠合双环杂芳基：吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫代吗 啉基嘧啶基和硫代吗啉基嘧啶基；　Ｇ４是选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA派提罗，MD考夫曼，DL弗林，
申请(专利权)人：迪赛孚尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]