用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子（ＨＩＦ）抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的杂芳基取代的吡唑化合物、含有该化合物的药物组合物和这些化合物或组合物作为单独的药物或在与其它活性成分或治疗方法结合中用于治疗过增生和／或血管生成症状的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的杂芳基取代的吡唑化合物、含有该化合物的药物组合物和这些化合物或组合物作为单独的药物或在与其它活性成分或治疗方法联合用于治疗过增生和/或血管生成症状的用途。
技术介绍
癌症是由于组织的不正常生长引起的疾病，某些癌症具有侵入局部组织和转移至远处器官的能力。这些疾病会在各种不同的器官、组织和细胞类型中发作，因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的汇总。 2002年全世界超过4.4百万人被确诊患有乳腺、结肠、卵巢、肺或前列腺癌，超过2.5百万人死于这些破坏性疾病(Globocan 2002 Report)。仅在美国，2005年估计出现超过1.25百万的癌症新病例和500,000死于癌症。这些新病例主要是结肠癌(约100,000)、肺癌(约170,000)、乳腺癌(约210,000)和前列腺癌(约230,000)。由平均1.4％的增长率，预计在未来十年内癌症的发生和流行将增长约15％(American Cancer Society，Cancer Facts和Figures 2005)。 癌症治疗包括两种主要类型，即治疗的或减缓的。癌症的主要治疗法治疗是手术和放射，如果癌症在早期局部阶段被发现，这些治疗通常是成功的(Gibbs JB，2000)。一旦疾病发展到局部晚期癌症或转移癌症，这些治疗是不太有效的，治疗目的变成症状减轻和保持良好生活质量。在两种治疗方式中最普遍的治疗方案包含了手术、放射治疗和/或化学治疗的组合。 细胞毒素药物(也称为细胞减少药物)用于治疗癌症，作为治疗法处理或有助于延长生命或减轻症状。细胞毒素药物可与放射性治疗和/或手术结合，作为新的辅助治疗(最初的化学疗法用于缩小肿瘤，从而使局部治疗，例如手术和放射治疗更有效)，或作为辅助治疗(与手术和/或局部治疗结合或其后进行)。不同药物的联合通常比单一药物更有效它们会在对某些肿瘤增强的应答、降低的耐药物发展和/或增加的存活方面产生优势。正因为如此，在许多癌症治疗中采用联合的细胞毒素疗法是非常普遍的。 目前使用的细胞毒素药物采用不同机制以阻断增生和诱导细胞死亡，根据它们的作用机理它们可通常分类成如下组微血管调节剂，它们干扰微血管的聚合或解聚(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢物，包括核苷类似物和关健细胞代谢途径的其它抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；与DNA直接作用的药物(例如卡铂、环磷酰胺)；干扰DNA聚合酶和拓朴异构酶II的蒽环类抗生素DNA嵌入剂(例如阿霉素、表柔比星)；和拓朴异构酶II和I酶活性的非蒽环抑制剂(例如托泊替康、伊立替康和依托泊苷)。尽管不同的细胞毒素药物经不同的作用机理作用，但每个通常都导致至少肿瘤的短暂缩小。 细胞毒素药物在肿瘤学家的武器库中持续代表用于对抗癌症的重要部分，目前进行新近II和III期临床试验的大多数药物聚焦于已知作用机理(微血管蛋白结合药剂、抗代谢物、DNA处理)和已知药物种类的持续改善(例如紫杉烷类或喜树碱类)。最近出现了基于新机理的少量细胞毒素药物，这些细胞毒素药物的作用模型包括包含于DNA修正中的酶的抑制[例如组蛋白乙酰基转移酶(HDAC)]、包含于微血管运动和细胞循环进程中的蛋白质的抑制(例如驱动蛋白、aurora激酶)和新型细胞凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。 即使细胞毒素药物保持在研究的最前沿以治疗患有晚期实体瘤的患者，但它们有限的功效和狭窄的治疗指数导致明显的副作用。此外，针对癌症的基础研究导向于基于肿瘤进程的特定机理中心较小毒性治疗的研究，该研究将产生有效治疗并改善癌症患者的生活质量。因此，出现了新一类的治疗药物，称为抑制细胞药物。抑制细胞药物直接作用于肿瘤稳定性，通常伴随着更有限和较少恶化副作用的曲线。它们的研发产生于对包含在癌症进程中特定基因变化的确认和对癌症中活化的蛋白质，例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的了解。 在过去几年已经批准了若干定向于不同分子目标的治疗癌症的新药物，伊马替尼是Abl酪氨酸激酶抑制剂，是批准治疗慢性骨髓白血病(CML)的第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。根据伊马替尼对在胃肠基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶的附加活性，c-KIT随后被批准用于治疗晚期GIST。厄洛替尼，一种小分子EGFR抑制剂，在2004年稍晚时被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，一种多种激酶，包括c-Raf和VEGFR2的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，舒尼替尼，一种多种激酶抑制剂，被批准用于治疗难治的或耐药的GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂说明靶向途径用于治疗不同类型的癌症是成功的。 除直接抑制肿瘤细胞目标外，抑制细胞药物被开发用于阻断肿瘤血管生长过程，该过程向肿瘤提供现有和新的血管以支持持续的营养，因而有助于促进肿瘤生长。 血管生成可由组织缺氧，一种实体瘤微环境的常见特性触发，癌细胞通过重新编程细胞代谢保存能量适应组织缺氧，在降低O2含量存在下产生ATP。为了在组织缺氧下生存和繁殖，肿瘤细胞产生血管生成刺激因子，其促使由现有脉管系统中新血管形成以增加O2供给。在组织缺氧下基因转录的适应调节主要通过诱导称为组织缺氧诱导因子(HIF)的转录因子，一种组织缺氧响应基因的主要活化剂完成(Semenza和Wang 1992；Wang和Semenza 1995)。 HIF转录因子是α和β亚单位的异源二聚体，存在α亚单位的三种同型，它们与两种β同型形成异源二聚体(也称为ARNT1和ARNT2[芳基-烃-受体-核运输因子])。两种亚单位是转录因子含有PER_ARNT_SIM(PAS)的基础螺旋-环-螺旋(HLH)域家族的成员(Wang，Jiang等，1995)。HLH和PAS域在α和β亚单位间传递异源二聚体形成，这对DNA结合和基因转录的反式激活是必需的(Jiang，Rue等，1996)。与HIF-1α和HIF-2α相反，HIF-3α最有可能是负调节剂，它缺乏基因反式激活性质(Makino，Cao等，2001)。HIF-1α和HIF-2α显示最大的结构和功能相似性，每种蛋白质均是组织缺氧诱导的，并与HIF-1β二聚，而HIF-1β是组成表达的，HIF-1α表达随O2浓度下降指数增长(Jiang，Semenza等，1996)。为获得对组织缺氧的快速响应，细胞在含氧量正常条件下持续合成、遍在蛋白质化和降解HIF-1α和HIF-2α蛋白质。在HIF-1α和HIF-2α蛋白质的氧气依赖降解域(ODD)内两种脯氨酰残基的羟基化作用传递与von Hippel-Lindau(VHL)E3遍在蛋白质连接酶配合物的相互作用，将其作为蛋白酶体降解的目标(Maxwell，Wiesener等，1999)。 在包括结肠和非小细胞肺癌的大多数肿瘤类型中，HIF-1α过度表达与增加的微血管密度和/或VEGF表达有关(Hirota和Semenza 2006)。根据肿瘤类型，在裸鼠中HIF-1α丧失功能经血管生长抑制和/或葡萄糖代谢改变肿瘤异种移植物生长的抑制程度(Chen，Zhao等，2003；Stoeltzing，McCarty等.2004；Li，Lin等，2005；Mizukami本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：＊＊＊或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：Ａ是任选被卤素或苯基取代的杂芳基，或是杂环基；ｎ是０－３的整数；在每种情况下Ｒ↑［１］分别是卤素、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、氰基、硝基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，或Ｒ↑９］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１３］］↓［２］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］或－Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］］↓［２］；Ｒ↑［１２］是氢或烷基；和Ｒ↑［１３］是烷基。［１］分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、ＯＲ↑［６］或ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基团取代；当Ａ是单－或双环杂芳基或单－或双环杂环基时，Ｒ↑［２］是任选被１、２或３个Ｒ↑［８］基团取代的芳基或任选被１、２或３个Ｒ↑［８］基团取代的杂芳基，或当Ａ是双－或三环杂芳基或单－、双－或三环杂环基时，Ｒ↑［２］是氢、卤素、氰基、任选被至多３个氟原子取代的烷基、任选被至多３个氟原子取代的烷氧基、环烷基、芳氧基、芳酰基、任选被卤素取代的芳烷基或任选被烷基取代的杂环基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别是氢、卤素、－ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、任选被一个或多个卤素、Ｒ↑［６］、－ＯＲ↑［６］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、Ｒ↑［６］、－ＯＲ↑［６］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基团取代的环烷基；Ｒ↑［５］是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、－ＯＲ↑［６］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］基团取代的烷基；每个Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、－ＯＲ↑［９］或－ＮＲ↑［９］Ｒ１↑［０］基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；每个Ｒ↑［８］可相同或不同，分别是氢、卤素、－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、氰基、硝基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-18 60/930,8161.具有下式的化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中A是任选被卤素或苯基取代的杂芳基，或是杂环基；n是0-3的整数；在每种情况下R1分别是卤素、-NR6C(O)R7、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-OR6、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、氰基、硝基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-NR6R7，或R1分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR6或NR6R7基团取代；当A是单-或双环杂芳基或单-或双环杂环基时，R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基或任选被1、2或3个R8基团取代的杂芳基，或当A是双-或三环杂芳基或单-、双-或三环杂环基时，R2是氢、卤素、氰基、任选被至多3个氟原子取代的烷基、任选被至多3个氟原子取代的烷氧基、环烷基、芳氧基、芳酰基、任选被卤素取代的芳烷基或任选被烷基取代的杂环基；R3和R4分别是氢、卤素、-OR6、-SR6、-NR6R7、任选被一个或多个卤素、R6、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R6、-OR6或-NR6R7基团取代的环烷基；R5是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基；每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR9或-NR9R10基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；每个R8可相同或不同，分别是氢、卤素、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、氰基、硝基、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、芳烷基或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR12C(O)R13、-N[C(O)R13]2、-NR12C(O)OR13或-N[C(O)OR13]2；R12是氢或烷基；和R13是烷基。2.权利要求1的化合物，其中A是带有1-3个氮、0或1个氧和0或1个硫环杂原子的单-或双环杂芳基；n是0-2的整数；在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，或R1分别是烷基、环烷基或杂环基，每个任选被一个或多个氟、OR6或NR6R7基团取代；当A是单-或双环杂芳基时，R2是任选被1或2个R8基团取代的苯基或任选被1或2个R8基团取代的杂芳基，或当A是双环杂芳基时，R2是环烷基、苯氧基、苯甲酰基或苯基烷基；R3和R4分别是氢、烷氧基、氨基、烷基氨基、任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的烷基或任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的环烷基；R5是氢或烷基；每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或烷基、环烷基或杂环基，每个可任选被一个或多个氢、氟、-OR9或-NR9R10基团取代；每个R8可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)OR9、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10，或烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、杂环基或杂环基烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、氯、羟基、烷氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR12C(O)R13或-NR12C(O)OR13；R12是氢或烷基；和R13是烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中A是带有1-3个氮和0或1个氧环杂原子的单-或双环杂芳基；n是0-2的整数；在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，或R1分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；R2是任选被1或2个R8基团取代的苯基或任选被1或2个R8基团取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3是氢；R4是烷氧基、氨基、烷基氨基、环丙基、环丁基，或任选被一个或多个氟、羟基或甲氧基取代的烷基；R5是氢或烷基；每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢，或烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代；每个R8可相同或不同，分别是氢、氟、氯、氰基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)OR9、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10，或烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂环基甲基，每个可任选被一个或多个氢、氟、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代；每个R11可相同或不同，分别是氢、氧代、烷基、环烷基、单环杂环基、苯基、单环杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、-NH-C(O)R13或-NH-C(O)OR13；和R13是烷基。4.权利要求1、2或3的化合物，其中A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基或1，3-苯并噁唑-2，6-二基。5.权利要求1、2或3的化合物，其中n是0-2的整数；在每种情况下R1分别是氟、氯、溴、氰基、-NR6C(O)R7、-C(O)OR6、-OR6、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，或R1分别是烷基或环烷基，每个任选被一个或多个氟、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基或烷基氨基取代；和如果存在，相对于CR5基团的连接，R1位于苯环的间-和/或对位。6.权利要求1、2或3的化合物，其中R2是具有结构(a)、(b)、(c)或(d)的被1个R8基团取代的苯基或被1个R8基团取代的吡啶基，其中*表示连接于基团A；R8是氟、氯、氰基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)OR9、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10；或R8是烷基、环烷基、单环杂环基或单环杂芳基，每个可任选被一个或多个氟、氯、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；和R8在3、4或5位连接于环碳原子；和其中结构(a)、(b)、(c)和(d)的苯基和吡啶基可附加地被氟、氯或氰基取代。7.权利要求1-6任何之一的化合物，其中A是咪唑-2，4-二基、1，3-噁唑-2，4-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基或1H-苯并咪唑-2，5-二基；n是0或1的整数；R1是氟、氯、氰基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、烷基、氟烷基、烷氧基羰基或烷基羰基氨基；和如果存在，相对于CR5基团的连接，R1位于苯环的间-和/或对位；R2是具有结构(a)的被1个R8基团取代的苯基，其中*表示连接于基团A；R8是-OR9、-SR9、-S(O)R9或-SO2R9；或R8是烷基、环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每个可任选被一个或多个氟、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；和R8在3、4或5位连接于环碳原子；R3是氢；R4是烷基；R5是氢；每个R9可相同或不同，分别是氢、烷基或氟烷基；R10是烷基；每个R11可相同或不同，分别是氢、烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。8.权利要求1的化合物，其中A是杂芳基或杂环基；n是0-3的整数；在每种情况下R1分别是卤素、-NR6C(O)R7、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-OR6、-SR6、氰基、硝基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-NR6R7，或R1分别是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个任选被一个或多个卤素、OR6或NR6R7基团取代；R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基或任选被1、2或3个R8基团取代的杂芳基；R3和R4分别是氢、卤素、-OR6、-SR6、-NR6R7、任选被一个或多个卤素、R6、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基或任选被一个或多个卤素、R6、-OR6或-NR6R7基团取代的环烷基；R5是氢、氧代或任选被一个或多个卤素、-OR6或-NR6R7基团取代的烷基；每个R6或R7可以相同或不同，分别是氢或可任选被一个或多个氢、卤素、-OR9或-NR9R10基团取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基；每个R8可相同或不同，分别是氢、卤素、-NR9C(O)R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OR9、-SR9、氰基、硝基、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10、-NR9R10，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个卤素、R11、-OR9或-NR9R10基团取代；和每个R9和R10可相同或不同，分别是氢，或芳基、杂芳基、杂环基、烷基或环烷基，每个可任选被一个或多个氢、卤素、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基取代；每个R11可相同或不同，分别是氢、卤素、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基或芳基氨基。9.权利要求8的化合物，其中每个R1分别是烷基、卤素或-OR6。10.权利要求8的化合物，其中R4是烷基。11.权利要求8的化合物，其中R3是氢。12.权利要求8的化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。13.权利要求8的化合物，其中A是1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3-苯并噁唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、咪唑-2，4-二基或1，3-噁唑-2，4-二基。14.权利要求8的化合物，其具有下式15.权利要求8的化合物，其中R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2是如权利要求8所定义的；和R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。16.权利要求15的化合物，其具有下式17.权利要求16的化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。18.权利要求8的化合物，其具有下式19.权利要求18的化合物，其中R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2是权利要求8所定义的；和R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。20.权利要求19的化合物，其具有下式21.权利要求20的化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。22.权利要求8的化合物，其具有下式23.权利要求22的化合物，其中R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2是如权利要求8所定义的；和R4是氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。24.权利要求23的化合物，其具有下式25.权利要求24的化合物，其中R2是任选被1、2或3个R8基团取代的芳基。26.权利要求8的化合物，其具有下式27.权利要求26的化合物，其中R1是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：S博耶，M哈特，P维肯斯，M帕特尔，ES库马拉辛格，AK巴加瓦，KH蒂劳克，H贝克，S格雷沙特，P埃林豪斯，P波卢斯，H赫斯斯图姆普，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]