【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的可用于治疗各种疾病的激酶抑制剂和调控剂化合物。 更具体而言，本专利技术涉及这类化合物、治疗疾病的方法和化合物的合成方 法。优选这类化合物可用于调控Raf激酶的激酶活性和其疾病多型变体 (polymorphs),
技术介绍
蛋白激酶家族的若干成员已经清楚地在各种增殖性疾病的发病中有牵 连，因而代表了这些疾病的重要治疗靶。 一些与本专利技术有关的增殖性疾病 包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和^L网膜病。已经证明导致这 些疾病发病或者对其发病起作用的激酶的重要实例包括但不限于BRaf、 CRaf、 Abl、 KDR(VEGF)、 EGFR/HER1、 HER2、 HER3、 cMET、 FLT-3、 PDGFR-a、 PDGFR隱b、 p38、 cKIT和JAK2。细胞表面生长因子受体活化的主要信号传导途径下游是 Ras-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径(Peyssonnaux， C.等人，必,'o/. CW/ (2001)93: 53-62)。当一种或多种参与这种信号传导级联的蛋白质发生突变 时，则引发癌症。细胞增殖和分化变得失控，细胞...
【技术保护点】
式Ⅰａ化合物： ＊＊＊ 其中Ｘ－Ｙ按顺序是Ｃ＝Ｎ或Ｎ－ＣＨ２； 其中Ｅ１选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪 唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基； 其中Ａ选自苯基、萘基、Ｃ３－Ｃ８碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４和－ＣＨＲ４Ｒ８； Ｇ１是杂芳基，来自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基 、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.14 US 60/844,552;2007.9.12 US 11/854,2931.式Ia化合物其中X-Y按顺序是C＝N或N-CH2；其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和萘基；其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、G1、G2、G3、G4和-CHR4R8；G1是杂芳基，来自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是稠合的二环杂芳基，来自吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、benzodioxyl(苯并二氧杂环己烯基)、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂 id=icf0002 file=A2007800342280002C2.tif wi=4 he=5 top= 228 left = 127 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、苯并二氮杂 id=icf0003 file=A2007800342280002C3.tif wi=4 he=5 top= 228 left = 168 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、苯并氧杂 id=icf0004 file=A2007800342280002C4.tif wi=4 he=5 top= 237 left = 41 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基和苯并氧杂氮杂 id=icf0005 file=A2007800342280002C5.tif wi=4 he=5 top= 237 left = 87 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基；G3是非稠合的二环杂芳基，来自吡啶基嘧啶基、嘧啶基嘧啶基、噁唑基嘧啶基、噻唑基嘧啶基、咪唑基嘧啶基、异噁唑基嘧啶基、异噻唑基嘧啶基、吡唑基嘧啶基、三唑基嘧啶基、噁二唑基嘧啶基、噻二唑基嘧啶基、吗啉基嘧啶基、二氧代硫吗啉基嘧啶基和硫吗啉基嘧啶基；G4是杂环基，来自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂 id=icf0006 file=A2007800342280003C1.tif wi=4 he=5 top= 84 left = 63 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、氧杂 id=icf0007 file=A2007800342280003C2.tif wi=4 he=5 top= 84 left = 88 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、二氮杂 id=icf0008 file=A2007800342280003C3.tif wi=4 he=5 top= 84 left = 118 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、托烷基和高托烷基；A环可以任选被一个或多个-X1-A1部分取代；X1选自-(CH2)n-(O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(S)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C＝O)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(＝O)-NR3)r-(CH2)n-和-(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-，其中任意亚烷基可以是直链或支链的；X2选自C1-C6烷基、支链C2-C6烷基和其中E1直接与式Ia的NR3基团连接的直键；A1选自氢、芳基、G1、G2、G3、G4、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、-N(R4)2、-R5、-C(O)N(R4)2、C(O)R5、C1-C6烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；当A和A1具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各sp2杂化碳原子可以任选被Z1或Z3取代基取代；当A和A1具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各sp3杂化碳原子可以任选被Z2或Z3取代基取代；当A和A1具有一个或多个可取代的氮原子时，各氮原子可以任选被Z4取代基取代；Z1各自独立地和单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-SO2R3、-SOR4、-C(＝O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-S(O)2R5、-N＝S(O)R6R8、-S(O)(＝NR3)R6、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-S(O)2NHC(O)R8、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5、-(CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nN(R4)2、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z2各自独立地和单独地选自氢、芳基、C1-C6烷基、C3-C8碳环基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O-(CH2)n-、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、(R4)2N-CO-C1-C6烷基-、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)n-O-(CH2)n-G1、-(CH2)n-O-(CH2)n-G4、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、-C(O)NHS(O)2R8、-(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2R5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z3各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代基、(R3)2N-C(＝O)-、(R4)2N-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)R8、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-(CH2)n-N(R3)2、-(CH2)n-N(R4)2、-O-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-C(＝O)R5、-C(＝O)R8和硝基；在Z3含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z4各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)q-O-(CH2)n-G1、-(CH2)q-O-(CH2)n-G4、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1、-(CH2)q-NR3-(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；Z6各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-OR4、C1-C6烷硫基、(R3)2N-、(R4)2N-、-R5、-N(R3)COR8、-N(R4)COR8、-N(R3)SO2R6-、-CON(R3)2、-CON(R4)2、-COR5、-SO2N(R4)2、卤素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、-O-(CH2)q-N(R4)2、-N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、-O-(CH2)q-O-烷基、-N(R3)-(CH2)q-O-烷基、-O-(CH2)q-R5、-N(R3)-(CH2)q-R5、-(NR3)r-(CH2)n-R17、-(O)r-R17、-(S)r-R17和-(CH2)r-R17；在Z6含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个或多个C1-C6烷基取代；其中R3各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；R4各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C1-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支链二羟基C1-C6烷基、-(CH2)p-N(R7)2、-(CH2)p-R5、-(CH2)p-C(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；R5各自独立地和单独地选自其中符号(##)是R5部分的连接点；R6各自独立地和单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、苯基、G1和G4；R7各自独立地和单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟基C2-C6烷基、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6烷基、-(CH2)q-R5、-(CH2)n-C(O)R5、-(CH2)n-C(O)OR3、C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17；R8各自独立地和单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取代的苯基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取代的G4、Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；R10各自独立地和单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、CO-N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；R16独立地和单独地选自氢、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的C1-C6氟代烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2、C2-C3炔基和硝基；R17各自来自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、氮杂 id=icf0010 file=A2007800342280007C1.tif wi=4 he=5 top= 86 left = 32 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、氧杂 id=icf0011 file=A2007800342280007C2.tif wi=4 he=5 top= 86 left = 57 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、二氮杂 id=icf0012 file=A2007800342280007C3.tif wi=4 he=5 top= 85 left = 87 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以进一步被一个或多个Z2、Z3或Z4基团取代；R19是H或C1-C6烷基；其中两个R3或R4基团独立地和单独地来自C1-C6烷基与支链C3-C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，并且连接于同一氮原子，所述基团可以环化形成C3-C7杂环基环；以及k是1或2；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3。2.权利要求1的化合物，具有式Ib的结构3.权利要求2的化合物，具有式lc的结构4，权利要求3的化合物，具有式Id的结构其中Al选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Cl-C6烷 基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。5.权利要求4的化合物，具有式Ie的结构6.权利要求4的化合物，具有式lf的结构<formula>formula see original document page 8</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯'7.权利要求3的化合物，具有式Ig的结构<formula>formula see original document page 8</formula>其中Al选自支链C3-C8炕基、R19取代的C3-C8碳环基、Cl-C6烷 基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。8.权利要求7的化合物，具有式Ih的结构9,权利要求7的化合物，具有式Ii的结构<formula>formula see original document page 9</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。10.权利要求2的化合物，具有式Ij的结构<formula>formula see original document page 9</formula>其中Al选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、 Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、 Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。11.权利要求10的化合物，具有式I1的结构其中R16是C1画C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。12.权利要求10的化合物，具有式lk的结构13.权利要求2的化合物，具有式Im的结构其中Al选自氩、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6 烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。14. 权利要求13的化合物，具有式In的结构15. 权利要求13的化合物，具有式Io的结构AWA10 YrR16 fn、。乂,^^^yS '。r4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。16. 权利要求2的化合物，具有式Ip的结构A1 /(R16)tA A 。人 人N人Z6 R4其中Al选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、Rl9取代的C3-C8碳环基、 Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、 Z3-取代的笨基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。17.权利要求16的化合物，具有式Iq的结构a1 f 八18.权利要求16的化合物，具有式Ir的结构<formula>formula see original document page 11</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。19. 权利要求2的化合物，具有式Is的结构<formula>formula see original document page 11</formula>其中虚线键是饱和或不饱和的键；其中Al选自氬、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Z2-取代的Cl-C6烷基、卣素、^&、 Cl-C6烷氧基、氟代C1-C6 烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基 和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。20. 权利要求19的化合物，具有式It的结构21.权利要求19的化合物，具有式Iu的结构<formula>formula see original document page 11</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或:22.权利要求2的化合物，具有式Iv的结构其中虛线键是饱和或不饱和的键；其中Al选自氩、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Z2-取代的Cl-C6烷基、囟素、 、 Cl-C6烷氧基、氟代C1-C6 烷氧基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、Z3-取代的苯基 和Z3画取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或离素。23.权利要求22的化合物，具有式Iw的结构24.权利要求22的化合物，具有式Ix的结构(A1》跳W A o人 人人R4其中R16是C1、C6烷基、氰基、-CCH、氟或:(R16)t425.权利要求2的化合物，具有式Iy的结构 其中Al选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基， Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、 Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、 、 -CCH或卤素。26.权利要求25的化合物，具有式Iz的结构<formula>formula see original document page 13</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯,27.权利要求25的化合物，具有式Iaa的结构其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。28.权利要求2的化合物，具有式Ibb的结构<formula>formula see original document page 13</formula>其中R16是C1-C6烷基、M、 -CCH或卤素。29.权利要求28的化合物，具有式Iec的结构<formula>formula see original document page 13</formula>30.权利要求28的化合物，具有式Idd的结构<formula>formula see original document page 13</formula>31.权利要求2的化合物，具有式Iee的结构<formula>formula see original document page 13</formula>其中Ql和Q2单独地和独立地来自N和CH; 其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。32.权利要求31的化合物，具有式Iff的结构33.权利要求31的化合物，具有式Igg的结构<formula>formula see original document page 14</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。34，权利要求2的化合物，具有式Ihh的结构<formula>formula see original document page 14</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素,35.权利要求34的化合物，具有式Iii的结构<formula>formula see original document page 14</formula>R436.权利要求34的化合物，具有式Ijj的结构<formula>formula see original document page 15</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。37. 权利要求2的化合物，具有式Ikk的结构 <formula>formula see original document page 15</formula>其中Q6是N或C-A1;其中Al选自氬、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6 烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卣素。38. 权利要求37的化合物，具有式I11的结构<formula>formula see original document page 15</formula>39.权利要求37的化合物，具有式Imm的结构<formula>formula see original document page 15</formula>其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯'40.权利要求2的化合物，具有式Inn的结构41.权利要求40的化合物，具有式Ioo的结构其中Al选自氢、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Zl取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6 烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或面素。42.权利要求40的化合物，具有式Ipp的结构A1、 /A1F、 ，6 R4其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。 43，权利要求2的化合物，具有式Iqq的结构Q3飞0 (^^f fS R443.其中Q3、 Q4和Q5选自N-A1和C-A1，并且Q3、 Q4或Q5中只有 一个是N-A1;其中Al选自氬、Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳 环基、Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6 烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。44. ;K利要求43的化合物，具有式Irr的结构45.权利要求43的化合物，具有式Iss的结构其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH、氟或氯。46.式IIa化合物:其中X-Y按顺序是C=N或N-CH2; 其中Q1和Q2之一是N，且另一个是CR3;其中E1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌咬基、 苯基、噻吩基、嚅唑基、噻唑基、异嚅唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、 哺二唑基、噻二唑基、呋喃基、咪唑基、吡咬基、嘧咬基和萘基；其中A选自苯基、萘基、C3-C8碳环基、茚满基、四氢萘基、茚基、 Gl、 G2、 G3、 G4和-CHR4R8;Gl是杂芳基，来自吡咯基、呋喃基、嚷吩基、嗜、唑基、噻唑基、异P恶 唑基、异多哇基、咪唑基、吡唑基、喵、二喳基、蓉二峻基、三唑基、四唑 基、吡溱基、峻溱基、三嗪基、吡咬基和嘧咬基；G2是稠合的二环杂芳基，来自吲咮基、二氢吲咮基、异吲咪基、异二 氢吲哚基、吲峻基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮 基、苯并p恶唑基、苯并p恶唑酮基、苯并异喝唑基、苯并异瘙唑基、苯并咪 唑基、苯并咪唑酮基、苯并三峻基、咪唑并吡^^基、吡唑并吡t基、咪唑 酮并吡啶基、爆哇并p比^^S、瘗峻酮并吡^^基、p恶哇并他咬基、p恶喳酮并 吡咬基、异p恶唑并吡呢基、异瘗唑并吡^^基、三唑并吡^^基、咪唑并嘧咬基、吡峻并嘧5^、咪唑酮并嘧1^、參唑并嘧^、蓉喳酮并嘧1！^、喁 唑并嘧淀基、嗜、唑酮并嘧^^基、异嚅唑并嗜梵基、异漆唑并嘧究基、三哇 并嘧5^、 二氢噪呤酮基、吡咯并嘧^基、噤呤基、吡唑并嘧t基、邻苯 二酰亚氩基、苯并[c吡咯酮基、吡，秦吡^基、吡梵并嘧^基、嘧梵并嘧咬 基、噌啉基、喹喔啉基、会啖啉基、会啉基、异会啉基、敞秦基、benzodioxyl (苯并二氧杂环己烯基)、苯并异噻唑啉-l,l，3-三酮基、二氢壹啉基、四氢喹 啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂革基、苯并二氮杂萆基、 苯并氧杂萆基和苯并氧杂氮杂萆基；G3是非稠合的二环杂芳基，来自吡t基嘧1^、嘧呢基嘧M、嗜、唑 基嘧咬基、噻唑基嘧咬基、咪唑基嘧!t基、异哺唑基嘧淀基、异噻唑基嘧 淀基、吡唑基嘧咬基、三哇基嗜^J^、哺二唑基嘧咬基、蓬二唑基嘧咬基、 吗啉基嘧咬基、二氧代硫吗啉基嘧咬基和硫吗啉基嘧梵基；G4是杂环基，来自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、 喝唑啉基、嚅唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二嚅啉 基、哌咬基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化 物、哌噪基、氮杂萆基、氧杂萆基、二氮杂萆基、托烷基和高托烷基；A环可以任选被一个或多个-Xl-Al基团取代；XI选自-(CH2)n-(0)r-(CH2)n-、 -(CH2)n-(NR3)r-(CH2) -、 -(CH2)n-(S)r-(CH2)n- 、 -(CH2)n-(C=0)r-(CH2)n-、-(CH2)n-(C(=0)-NR3)r-(CH2)n-—-(CH2)n-(S02-NR3)r-(CH2)n-，其中任意亚烷基可以是直链或支链的；X2选自Cl-C6烷基、支链C2-C6烷基和其中El直接与式Ia的NR3 基团连接的直键；Al选自氬、芳基、Gl、 G2、 G3、 G4、 Cl-C6烷基、支链C3國C8烷 基、R19取代的C3-C8碳环基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6 烷基、卤素、 、羟基、-N(R4)2、 -R5、 -C(0)N(R4)2、 C(0)R5、 Cl-C6 烷氧基和其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷氧基；当A和Al具有一个或多个可取代的sp2-杂化碳原子时，各sp2杂化 碳原子可以任选净皮Zl或Z3取代基取代；当A和Al具有一个或多个可取代的sp3-杂化碳原子时，各Sp3杂化 碳原子可以任选被Z2或Z3取代基取代；当A和Al具有一个或多个可取代的氮原子时，各氮原子可以任选被 Z4取代基取代；Zl各自独立地和单独地选自氢、羟基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、 C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2NC1-C6烷基、(R4)2NC2-C6烷基 N(R4)-(CH2)n、 (R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n、 (R3)2N-C(=0)-、 (R4)2N-C(=0)-、 (R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、Cl-C6烷氧基絲-、-絲Cl-C6 烷基、Cl-C6烷氧基H^ Cl-C6烷基、(R3)2NS02-、 -SOR3、 (R4)2NS02-、 -S02R3、 SOR4、 -C(=0)R6、 -C(=NOH)R6、 -C(=NOR3)R6、 (CH2)nN(R4)C(0)R8、 (CH2) -G1、 (CH2)n-G4、苯氧基、 (CH2)nO(CH2)n-Gl、 (CH2)nO-(CH2)nG4、 -(CH2V鹏-(CH2V芳基、 (CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl、 (CH2)n-NR3(CH2)n-G4、 S(0)2R5、 -N=S(0)R6R8、 -S(0)(=NR3)R6、 -(CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8、 (CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8、 -C(0)NHS(0)2R8、 -S(0)2NHC(0)R8、 (CH2)nNHC(0)(CH2)nR5 、 (CH2)nNHS(0)2(CH2)nR5 、 (CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、 (CH2)nC(0)R5 、 (CH2)nOC(0)R5 、 (CH2)nS(0)2NH(CH2)qR5、 -CH(OH)(CH2)pR5 、画CH(OH)CH(OH)R4 、 -(CH2)nN(R4)2、 -(CH2)nR5、 -C(=NH)R5、 -C(=NH)N(R4)2 、 -C(=NOR3)R5、 -C(=]\OR3)N(R4)2和画NHC(-NH)R8;在Zl含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个 或多个C1-C6烷基取代；Z2各自独立地和单独地选自氢、芳基、Cl-C6烷基、C3-C8碳环基、 羟基、羟基Cl画C6烷基-、氰基、(R3)2N-、 (R4)2N-、 (R4)2NC1-C6烷基-、 (R4)2NC2-C6烷基N(R4)-(CH2)n-、 (R4)2NC2-C6烷基0-(CH2)n-、 (R3)2N-C(=0)-、 (R4)2N-C(=0)-、 (R4)2N-CO-Cl-C6烷基-、羧基、1^ Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、 (R3)2NSOr、 (R4)2NS02-、 -S02R5、 -S02R8、 (CH2)nN(R4)C(0)R8 、 -C(0)R8、 -O、 =NOH、 =N(OR6)、 -(CH2)n-Gl、 (CH2)n-G4、-(CH2)n-0-(CH2)n-Gl、 -(CH2)n-0-(CH2)n-G4、 -(CH2)n-NR3-(CH2V芳基、 (CH2)n-NR3-(CH2)n-Gl 、 -(CH2) -NR3-(CH2)n-G4、 (CH2)nNHC(0)NHS(0)2R8 、 -(CH2)nNHS(0)2NHC(0)R8 、 -C(0)NHS(0)2R8、 (CH2)NHC(0)(CH2)nR5、 -(CH2)nNHS(0)2R5 、 (CH2)nC(0)NH(CH2)qR5、 (CH2)nC(0)R5、 -(CH2)nOC(0)R5 —-(CH2)nR5;在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个 或多个C1-C6烷基取代；Z3各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8 碳环基、卤素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、氰基、羟基、 甲氧基、氧代基、(R3)2N-C(=0)-、 (R4)2N-C(=0)-、 -N(R4)-C(=0)R8、 (R3)2NS02-、 (R4)2NS02-、 -N(R4)S02R5、 -N(R4)S02R8、 (CH2)n-N(R3)2、 (CH2)n-N(R4)2、 -0-(CH2)q-N(R4)2、 -0-(<:112、-0-烷基、-N(R3)-(CH2)q-0-烷基、-N(R3)-(CH2)q -N(R4)2、 0-(CH2)q-R5、 -N(R3)-(CH2)q-R5、 -C(=0)R5、 -C(=0)R8和硝基；在Z3含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个 或多个C1-C6烷基取代；Z4各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6 烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6 烷基、(R4)2N-C2-C6烷基-0-C2-C6烷基、(R4)2N-CO-Cl-C6烷基、 C1画C6烷基、Cl-C6烷氧基羰基Cl-C6烷基、《2-〔6烷基]\(114)<:(0)118、 R8-C(=NR3)-、 -S02R8、 -COR8、 -(CH2) -G1、 -(CH2)n-G4、 -(CH2)q-0-(CH2)n-Gl、 (CH2)qO-(CH2)nG4、 -(CH2)q-NR3(CH2)n-Gl、 -(CH2)q-NR3(CH2)n-G4 、 (CH2)qNHC(0)(CH2)nR5 、 -(CH2)qC(0)NH(CH2)qR5、 (CH2)qC(0)R5、 (CH2)qOC(0)R5、 -(CH2)qR5、 -(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5;在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个 或多个C1-C6烷基取代；Z6各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟 基、Cl-C6烷氧基、-OR4、 Cl-C6烷硫基、(R3)2N-、 (R4)2N-、 -R5、-舉3)COR8、 N(R4)COR8、 -N(R3)S02R6-、 CON(R3)2、 -CON(R4)2、 -CORS、 -S02N(R4)2、卤素、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷 基、氰基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、 -0-(CH2)q-N(R4)2、 N(R3)-(CH2)q-N(R4)2、 -0誦(012)￡1-0-烷基、 N(R3)-(CH2)qO-烷基、-0-(CH2)q-R5、 -N(R3)-(CH2)q-R5、 (NR3)r-(CH2)n-R17、 (0)r-R17、 -(S)r-R17和-(CH2)r國R17;在Z6含有烷基或亚烷基部分的情况下，这类部分可以进一步被一个 或多个C1-C6烷基取代；其中R3各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、 C3-C8碳环基和Z3-取代的苯基；R4各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二 羟基C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟 基Cl-C6烷基、支链Cl-C6烷氧基Cl-C6烷基、支链二羟基Cl-C6烷基、 -(CH2)P-N(R7)2 、 -(CH2)P-R5、 (CH2)P-C(0)N(R7)2 、 -(CH2)nC(0)R5 、 -(CH2)n-C(0)OR3、 C3-C8碳环基、羟基取代的C3-C8碳环基、烷氧基取 代的C3-C8碳环基、二羟基取代的C3-C8碳环基和-(CH2)n-R17;R5各自独立地和单独地选自其中符号(##)是R5基团的连接点；R6各自独立地和单独地选自Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8 碳环基、苯基、G1和G4;R7各自独立地和单独地选自H、 Cl-C6烷基、羟基C2-C6烷基、二 羟基C2-C6烷基、Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支链C3-C7烷基、支链羟 基C2-C6烷基、支链Cl-C6烷氧基C2-C6烷基、支链二羟基C2-C6垸基、 (CH2)q-R5、 -(CH2)n-C(0)R5、 -(CH2)n-C(0)OR3、 C3-C8碳环基、羟基取 代的C3-C8碳环基、烷氧基取代的C3-C8碳环基、二羟;i^代的C3-C8 碳环基和-(CH2)n-R17;<formula>formula see original document page 21</formula>R8各自独立地和单独地选自Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷 基是部分或完全氟化的氟代烷基、C3-C8碳环基、Z3-取代的苯基、Z3-取 代的笨基C1-C6烷基、Z3-取代的G1、 Z3-取代的G1-C1-C6烷基、Z2-取 代的G4、 Z2-取代的G4-C1-C6烷基、OH、 Cl-C6烷氧基、N(R3)2、 N(R4)2 和R5;R10各自独立地和单独地选自C02H、 CCM:i-C6烷基、CO-N(R4)2、 OH、 Cl-C6烷氧基和-N(R4)2;R16独立地和单独地选自氢、Cl-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8 碳环基、卣素、其中烷基可以是部分或完全氟化的氟代烷基、M、羟基、 Cl-C6烷氧基、其中烷基可以是部分或完全氟化的Cl-C6氟代烷氧基、 -N(R3)2、-乖4)2、 C2-C3炔基和硝基；R17各自来自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、瘙吩基、喁哇基、噻唑 基、异嘌唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、噻二唑基、三唑 基、四唑基、吡溱基、歧溱基、三噪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢 呋喃基、喝唑啉基、P恶唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二嚅啉基、 氮杂萆基、氧杂萆基、二氮杂萆基、吡咯烷基和哌啶基；其中R17可以进一步被一个或多个Z2、 Z3或ZA基团取代；R19是H或Cl-C6烷基；其中两个R3或R4基团独立地和单独地来自C1-C6烷基和支链C3-C6 烷基、羟基烷基和烷氧基烷基，并且连接于同一氮原子，所述基团可以环 化形成C3-C7杂环基环；以及k是l或2; n是0-6; p是l-4; q是2-6; r是0或l; t是l-3。47.权利要求46的化合物，具有式lib的结构 <formula>formula see original document page 22</formula>48.权利要求47的化合物，具有式IIc的结构<formula>formula see original document page 23</formula>49.权利要求48的化合物，具有式IId的结构人n, 、n,人卜 h 卜(Z3)p其中Al选自支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、Cl-C6烷 基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基或卤素。50.权利要求49的化合物，具有式IIe的结构51.权利要求49的化合物，具有式Iif的结构 <formula>formula see original document page 23</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯,52.权利要求48的化合物，具有式IIg的结构53.<formula>formula see original document page 23</formula>54.权利要求52的化合物，具有式IIi的结构<formula>formula see original document page 24</formula>其中R16是甲基、氰基、-CCH、氟或氯。55.权利要求47的化合物，具有式IIj的结构<formula>formula see original document page 24</formula>其中Al选自Z2-取代的支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8碳环基、 Z2-取代的Cl-C6烷基、其中烷基是完全或部分氟化的氟代Cl-C6烷基、 Z3-取代的苯基和Z3-取代的Gl;其中R16是C1-C6烷基、氰基、-CCH或卤素。56.权利要求55的化合物，具有式IIk的结构<formula>formula see original document page 24...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·弗林，P·A·派提罗，M·D·考夫曼，W·C·派特，
申请(专利权)人：迪赛孚尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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