【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型的头孢子菌素化合物,其分子式如下 或该化合物的一种盐其中R是一个保护的或未被保护的氨基;R和R中的任一个是取代的或未取代的低级烷基硫代基,氨磺酰基,低级烷基磺酰基,磺基,取代的或未取代的氨基;低级烷基,具有选自一个低级烷基硫代基、氨基和酰氨基的取代基的低级烷基,卤原子,羧基或低级烷氧基;而R和R中的另一个是氢原子,氨基甲酰基,取代的或未取代的氨基,低级烷基或羟基-低级烷基;或R和R结合在一起生成一个低级亚烷基。本专利技术还涉及一个制备上述化合物的方法。众所周知,许多头孢子菌素化合物作为抗菌剂用。例如,公开号101,265的欧洲专利披露了7β-{2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基头孢子菌素化合物如7β-{2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-{2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)-乙酰氨基}-3-[(1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物(7β-{2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3yl)oxyimino]-acetamido}-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephemcarboxylate)及其相应的3-[(3-或4-羟基甲基-1-吡啶并)-甲基]-和3-[(4-氨基甲酰基-1-吡啶并)甲基]-衍生物。我们现在发现,与所说的欧洲专利中所披露的化合物相比,本专利技术的新的头孢子菌素化合物(Ⅰ)及其盐显示出对很多种微生物,包括革兰阳性的和革兰阴性的细菌具有较强的抗菌活性,作为抗菌剂是更有用的。因此化合物(Ⅰ)及其盐可以用作在治疗由所说的革兰阳性和革兰阴性细菌引起的 ...
【技术保护点】
一种头孢子菌素化合物,其分子式为:***(Ⅰ)或该化合物的一种盐;其中R↑〔1〕为一个保护的或未被保护的氨基;R↑〔2〕和R↑〔3〕中的任一个,是一个取代的或未取代的烷基硫代基,氨磺酰基,低级烷基磺酰基,磺基,一个取代的或未取代 的氨基,低级烷基,具有一个选自一个低级烷基硫代基、氨基和酰氨基的取代基的低级烷基,卤原子,羧基或低级烷氧基;而R↑〔2〕和R↑〔3〕中的另一个是氢原子,氨基甲酰基,取代的或未取代的氨基,低级烷基或羟基—低级烷基;或者R↑〔2〕和R↑〔3〕结合起来生成一个低级亚烷基。
【技术特征摘要】
JP 1986-6-16 140988/86;JP 1986-12-3 288080/86书中,术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷酰基”和“低级亚烷基”应当解释为分别指有一至四个碳原子的烷基、有一至四个碳原子的烷氧基、有二至四个碳原子的烷酰基和有三至五个碳原子的亚烷基。实施例1(1)把2.2克(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酸二水合物溶解于9.5毫升的二甲基乙酰胺和14.5毫升的-氯甲烷的混合液中。把该混合物冷却到-20℃。在-15至-20℃温度下边搅拌边逐滴加入2.45克氯氧化磷。把上述混合物在-5℃下搅拌10分钟,然后冷却到-35℃(所得的溶液称为“溶液A”)。另外,使1.92克7β-氨基-3-[3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物氢化碘化物二水合物混悬于19毫升乙醇中并于搅拌下加入12毫升水。把上述混合物冷却到20℃再逐滴加入8.8毫升的三乙基胺。把上述混合物在-20℃下搅拌直至它变成澄清溶液然后再冷却到-35℃。把前面得到的“溶液A”加入并用力搅拌混合物。把该混合物在-15至-20℃温度下搅拌10分钟,并逐滴往里加入20毫升6N的硫酸。收集沉淀出的结晶,用水洗涤并干燥,得到2.7克7β{(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物。(2)把前面得到的产品溶解于20毫升88%的甲酸中并在室温下搅拌20分。滤掉不可溶的物质,把过滤液减压蒸发至干。把乙醚加入剩余物,用过滤收集生成的粉末,使之溶于50毫升水中再让它通过一填充了非离子型吸附树脂(由米茨毕彐(Mitsubishi)化学有限公司制造,商标为“Diaion CHP-20 P”,以后称作“CHP-20P”)的柱子。收集含有希望要的产品的馏分并把它减压蒸发至干,这样就得到1.5克7β{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-[((3s)-2-氧代吡咯烷-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。熔点 180-195℃(分解)核磁共振(D2O+(CF3COOD)δ2.0-2.7(2H,m),3.20(1H,d,J=18Hz),3.2-3.6(2H,m),3.63(1H,d,J=18Hz),3.88(3H,s),5.03(1H,t,J=7Hz),5.07(1H,d,J=14Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.37(1H,d,J=14Hz),5.77(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s),7.10(1H,br.s),7.80(2H,br.s)例2(1)把1.8毫升的水和5.25克的碘化钠的混合物加热到80℃,往里加入0.95克的3-甲酰氨基-5-甲氧基吡啶和1.34克的7β{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}一头孢子菌素酸(cephalosporanic acid)。该混合物在同样温度下搅拌30分钟。冷却后,把30毫升水加入该混合物,滤去不可溶的物质。使滤液通过填充有CHP-20 P的柱子。用水洗涤柱子,并用25%的甲醇水溶液洗提。收集含有所需要的产品的镏份,并在减压下使之蒸发至干燥。把丙酮加入剩余物,用过滤法收集所生成的粉末并干燥之,这样就得到了360毫克的7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-甲酰氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。熔点164-175℃(分解)核磁共振(D2O)δ2.1-2.6(2H,m),3.0-3.8(4H,m),3.90(3H,s),4.93(1H,t,J=8Hz),5.13(1H,d,J=14Hz),5.19(1H,d,J=5Hz),5.50(1H,d,J=14Hz),5.72(1H,d,J=5Hz),6.72(1H,s),7.87(1H,m),8.27(1H,s),8.41(1H,br.s),8.90(1H,br.s)(2)把260毫克7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}-3-[3-甲酰氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物与6毫升的5%盐酸于40℃下搅拌45分钟。使混合物冷却,并用一种阴离子交换树脂(由美国Rohm & Hass公司制备,商标为“Amberlite IRA-93”,以后称为“IRA-93”)调节PH值到约4.8。把树脂滤去,使滤液通过一填充有CH P-20 P的柱子。用水洗柱子,并用30%的甲醇水溶液洗提。收集含有所需要的产品的馏份,并减压蒸发至干燥。加丙酮于剩余物。通过过滤收集生成的粉末,这样就得到102克的7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物。该产品的物化性质是与例1-(2)中所得的产品的物化性质相同。例3把2毫升的二甲基甲酰胺与2毫升的水的混合物在75-80℃下加热,经里加入8克碘化钠和1.6克2-甲基硫代吡啶。把2.0克7β-{(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基头孢子菌素酸加入该混合物,并在80℃下搅拌一小时。冷却后,往里加入40毫升水,在冰冷却下把该混合物用6N的硫酸调节到PH值为1。用过滤法收集沉淀物并用水洗涤,这样就得到作为粗制品的7β-{(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。把该粗制品溶解于12毫升的88%的甲酸中,在室温下搅拌一小时。往混合物加入40毫升的水,并滤去不溶物。滤液用乙醚洗涤,并在减压下浓缩至干燥。使该剩余物溶于40毫升水中,用碳酸氢钠水溶液调节溶液的PH值至6.0。滤去不溶物,滤液在CPH-20柱上进行色层分离。用水洗柱子,然后,再用25%的甲醇液洗提。收集含有所需要的产品的馏份,使之在减压下及低于40°温度下浓缩至干燥。加丙酮于剩余物,用过滤法收集所生成的粉末,这样就得到200毫克的7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基)乙酰氨基}-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。IRν(cm-1)1780.1690核磁共振(D2O)δ2.0-2.7(2H,m),2.76(3H,s),3.1-3.6(4H,m),4.96(1H,t,J=7Hz),5.13(1H,d,J=5Hz),5.18(1H,d,J=15Hz),5.65(1H,d,J=15Hz),5.75(1H,d,J=5Hz),6.83(1H,s),7.4-7.8(2H,m),8.0-8.3(1H,m),8.53(1H,d,J=7Hz)例4把0.4毫升的二甲基甲酰胺和3.2毫升的水的混合物在75-80℃下加热,并加入9.44克碘化钠和1.41克3-甲基硫代吡啶。把2.41克7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}头孢子菌素酸加入该混合物,并在80℃下搅拌一小时。反应后,反应混合物在减压下浓缩至干燥。加80毫升丙酮于该剩余物,并搅拌该混合物。通过过滤收集不溶的粉末,并用丙酮洗涤之。把这样所得的粉末加入40毫升水中,用碳酸氢钠水溶液调节混合物的PH值至6,滤去不溶物,把滤液在CHP-20柱子上进行色层分离。用水洗柱子,然后用25%的甲醇水溶液洗提。收集含有所需要产品的馏份,并在减压下浓缩至干燥,这样就得到粉状的750毫克7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-甲基硫代-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。核磁共振(D2O)δ2.1-2.9(2H,m),2.64(3H,s),3.0-3.9(4H,m),5.03(1H,t,J=7Hz),5.25(1H,d,J=15Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,d,J=15Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.90(1H,s),7.7-8.0(1H,m),8.1-8.4(1H,m),8.5-8.7(1H,m),8.82(1H,s)例5(1)把50毫升水和140克碘化钠的混合物在75至80℃下加热,再加入26克的3-甲酰氨基-5-甲氧基吡啶和36.6克的7β-{(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}一头孢子菌素酸。在80℃下,搅拌该混合物30分钟。在低压下蒸发混合物至干燥,加1000毫升丙酮于剩余物。用过滤法收集所生成的粉末,这样就得到了作为粗制品的7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(3s)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-甲酰氨基,-5-甲氧基-1-吡啶并)甲基-3-瑟分-4-羧化物。(2)把上面所得到的产品溶于1.2升的5%盐酸中,滤去不溶物。滤液在40℃下搅拌一小时,在冷却下和搅拌条件下,用氢氧化钠水溶液调节该滤液的PH值至4.5,然后于减压下浓缩到约500毫升体积。使浓缩液通过一个填充了CHP-20P的柱子,用水洗柱子,并用30%的甲醇液洗提。收集含有所要产品的馏份,并在减压下蒸发至干燥,这样就得到了8.1克7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[[(3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-氨基-5-甲氧基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。该产品的物化性质与例1-(2)中所得到产品的物化性质相同。例6(1)把3.6毫升的水和10.5克碘化钠的混合物在80℃下加热,再加入1.7克3-甲酰氨基-2-甲基吡啶和2.68克7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[[(3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}一头孢子菌素酸。在80至82℃下,搅拌混合物30分钟,在减压下蒸发该混合物至干燥。加100毫升丙酮于剩余物,用过滤法收集生成的粉末,并使之溶于80毫升水中。滤去不溶物,使滤液通过一填充了CHP-20P的柱子。用水洗涤柱子并用25%的甲醇溶液洗提。收集含有所要产品的馏份,并在降压下蒸发至干燥,这样就得到了7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-甲酰氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。(2)将上面所得的产品溶于10毫升5%盐酸中,把混合物在40℃下搅拌40分钟。用IRA-93调节混合物PH值至约4.5。滤去树脂,该滤液通过一填充有CHP-20P的柱子。用水洗柱子,并用30%甲醇水溶液洗提。收集含有所要产品的馏份,并减压蒸发干燥之。加丙酮于剩余物。用过滤法收集生成的粉未,这样就得到了320毫克的7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-氨基-2-甲基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。熔点178-185℃(分解)核磁共振(D2O)δ2.0-2.7(2H,m),2.51(3H,s),2.9-3.6(4H,m),4.95(1H,t,J=7Hz),5.13(1H,d,J=5Hz),5.18(1H,d,J=15Hz),5.52(1H,d,J=15Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.81(1H,s),7.2-7.6(2H,m),7.90(1H,m)例7至例8用在例1-(1)中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到下列化合物。(7)7β-{(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(2-甲氧硫代-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。红外ν (cm-1)1775,1675核磁共振(DMSO-d6)δ2.1-2.5(2H,m),3.12(3H,s),2.7-3.4(4H,m),4.60(1H,t,J=7Hz),5.00(1H,d,J=5Hz),5.4-5.9(3H,m),6.60(1H,s),7.2(15H),7.6-8.0(1H,m),8.1-8.4(1H,m),8.6-8.9(2H,m),9.3-9.6(1H,m)(8)7β-{(z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-氨基-1-吡啶并)甲基]-3-瑟分-4-羧化物。熔点180-195℃(分解)红外ν(cm-1)1780,1696核磁共振(DMSO-d6)δ2.1-2.4(2H,m),2.9-3.3(4H,m),4.8-5.3(3H,m),5.05(1H,d,J=5Hz),5.5-5.7(1H,m),6.59(1H,s),7.16(15H,s),7.45-7.60(1H,m),7.75-7.8(1H,m),7.9-8.2(2H,m)例9至例10用例1-(2)中所描述的同样方法处理相应的起始化合物得到下列化合物。(9)7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(2-甲基硫代-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。这个产品的物化性质与例3中所得产品的物化性质相同。(10)7β-{(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[((3S)-2-氧代吡咯啉-3-基)氧代亚氨基]乙酰氨基}-3-[(3-氨基-1-吡啶并]甲基]-3-瑟分-4-羧化物。红外ν (cm-1)1770,1690,1660核磁共振(D2O-CD3OD+CF3CO2D)δ2.2-2.7(2H,m),3.2-3.5(2H,m),3.21(1H,d,J=18Hz),3.67(1H,d,J=18Hz),4.95(1H,t,J=7Hz),5.11(1H,d,J=15Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.55(1H,d,J=15Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.95(1H,s),7.5-7.6(...
【专利技术属性】
技术研发人员:大稻生,我妻光吉,山口东太郎,
申请(专利权)人:田道制药株式会社,
类型:发明
国别省市:JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。