噻唑烷衍生物及制备方法技术

制备一种新型的如下式所示的噻啉烷衍生物的方法．式中Ｒ－［１］是一个被取代的或未被取代的苯基，Ｑ是单键，低亚烷基或低亚烯基，Ｒ－［２］和Ｒ－［３］可以相同或不同，各自为氢原子，低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺烯基，苯甲酰基，苯基或二（低烷基）磷酰基，ＡＩＫ是一个低亚烷基，Ｙ和Ｚ可以相同或不同，各自为氧原子或硫原子，或它的药物上可接受的盐．化合物（Ｉ）或它的盐用作强心剂．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的噻唑烷衍生物及其盐，涉及该衍生物的制备方法以及含有以该化合物作活性成份的药物组合物。尤其，专利技术涉及一种结构式为：的新噻唑烷衍生物，其中R1是被取的或不被取代的苯基，Q是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烯基，R2和R3是相同的或不相同的，各为一个氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基硫酰基，苯甲酰基，苯基或二（较低烷基）磷酰基，AIK是较低的亚烷基而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子，或者是药物上可接受的氧或硫的盐。在本说明书中，“较低烷基”这一术语是指具有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基，术语“较低的亚烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基。术语“较低的亚烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的亚烯基，“较低的烷酰基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，而术语“较低的烷酸”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烷酸。术语“较低的烷氧基”是指具有1-5个碳原子的直链的或支链的烷氧基，而术语“较低的烷氧基羰基”是具有2-6个碳原子的直链的或支链的-->烷氧基羰基。本专利技术的化合物（Ⅰ）和其盐是新的，并可用作强心剂。例如，当给狗静脉注射（-）-N-甲基-2-｛2-〔2-（4-苯基秦-1-基）乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺的草酸盐达到0.003毫克/公斤剂量时，在左心室的收缩性就表示增加近36%，而本专利技术化合物的强心效率持续约40分钟。此外用豚鼠的隔离心脏进行试验（Langendorff的方法）时，在3微克（+）或（±）-N-甲基-2-｛2-〔2-（4-苯基嗪-1-基）乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺的草酸盐剂量时就表示有心脏收缩能力的增加。结构式（Ⅰ）的化合物是本专利技术化合物的实例，其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子（如，氟、氯或溴），较低的烷基（如，甲基、乙基、丙基、丁基或戊基），较低的硫代烷基（如，硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代丁基、硫代戊基），较低的烷氧基（如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基）及硝基;Q基团是一个单键，较低的亚烷基（如，亚甲基，乙烯基、三甲烯基、四甲撑或戊甲撑）或较低的亚烯基（如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基或亚戊烯基）;ALK是较低的亚烷基（如，亚甲基、乙烯，三甲烯、四甲撑或戊甲撑）;R2和R3是相同的或不相同的，各为氢原子，较低的烷基（如，甲基，乙基，丙基，丁基或戊基），环烷基（如，环丙基，环丁基，环戊基，环乙基或环庚基），较低烷酰基（如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基），较低的烷氧基羰基（如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基），较低的烷基磺酰基（如，甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基或戊磺酰基），苯甲酰基，苯基或二（较低的烷基）磷酰基（如，二甲磷酰基、二乙磷酰基、二丙磷酰基、二丁磷酰基或二戊磷酰基）;而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ）的化合物中（较好的化合物是）-->其中R1是不被取代的或至少以一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子，较低的烷基，较低的硫代烷基，较低的烷氧基和硝基;Q基团是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烷基;ALK是较低的亚烷基;R2是氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基，苯甲酰基，苯基或二（较低的烷基）磷酰基，而R3是氢原子或较低的烷基;或者R2是较低的烷基而R3是较低的烷酰基或苯甲酰基;而Y和Z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ）的化合物中，另一种较好的化合物是，其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯原子，具有1-3个碳原子的烷基，1-3个碳原子的烷氧基，具有1-3个碳原子的硫代烷基和硝基;Q是一个单键，具有1-3个碳原子的亚烷基或亚丙烯基（-CH＝CH--CH2-），ALK是具有2-5个碳原子的亚烷基;R2是氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有4-6个碳原子的环烷基，具有2-5个碳原子的烷酰基，具有2-4个碳原子的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或具有2-6个碳原子的二（烷基）磷酰基，而R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;或者R2是具有1-4个碳原子的烷基而R3是具有2-5个碳原子的烷酰基甲酰基;而r和z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ）的化合物中还有一种较好的化合物是，其中R1是苯基，氟代苯基或甲苯基，Q是一个单键，ALK是乙烯，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基而Y和Z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。在结构式（Ⅰ）中，最好是，带有噻唑烷基的苯环碳原子是在1-位，取代基：R′-Q--ALK-Y在上述苯环的2-位或4-位取代。还有其他较好的化合物是结构式为：-->的化合物，其中R1是被取代的或不被取代的苯基，Q是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各为氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或二（较低烷基）磷酰基，AIK是较低的亚烷基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ-A）化合物中其他较好的化合物是其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的基基，该取代基选自氯、氟、具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，具有1-3个碳原子的硫代烷基和硝基;Q是一个单键，具有1-3个碳原子的亚烷基或亚丙烯基;AIK是具有2-5个碳原子的亚烷基;R2是氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有4-6个碳原子的环烷基，具有2-5个碳原子的烷酰基，具有2-4个碳原子的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或具有2-6个碳原子的二（烷基）磷酰基，而R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;或者，R2是具有1-4个碳原子的烷基而R3是具有2-5个碳原子的烷酰基或甲酰基;而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ-A）化合物中还有较好的化合物是，其中R1是苯基，氟代苯基，氯代苯基，甲基苯基或甲氧苯基;Q是一个单键;AIK是乙烯或环丙烷;R2是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，R3是氢原子，-->具有1-3个碳原子的烷基或具有2-4个碳原子的烷酰基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ-A）化合物中，另一种较好的化合物是，其中R1是苯基，Q是一单键，AIK是乙烯，R2是氧原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子和硫原子。结构式为（Ⅰ-A）的化合物中还有其他更好的化合物是，其中R1是苯基氟代苯基或甲苯基，Q是一单键，AIK是乙烯基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基，Y是氧原子而Z是氧原子或硫原子。结构式（Ⅰ-A）的最好化合物是：其中R1是苯基或氟代苯基，Q是一个单键，AIK是乙烯，R2是甲基，R3是氢原子或乙酰基而Y和Z是氧原子。结构式（Ⅰ）的化合物在噻唑烷环的2-位上有一个不对称的碳，能存在两种光异构体。本专利技术在其范围内包括这二种异构体及其外消旋的变体。本专利技术的化合物（Ⅰ），能由如下的步骤制备：〔方法（A）〕：将结构式为：的噻唑烷衍生物，其中R2，R3、Y和Z本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备如下式噻唑烷衍生物的方法：＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ↑〔１〕是一个被取代的或未被取代的苯基，Ｑ是一个单键，一个低亚烷基或一个低亚烯基，Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕是相同的或不同的，各自是氢原子，一个低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基 ，低烷磺酰基，苯甲酰基、苯基或二（低烷基）磷酰基，Ａｌｋ是一个低亚烷基，Ｙ和Ｚ是相同的或不同的，每个是氧原子或硫原子，或其药物上可接受的盐。其制备步骤如下：［Ⅰ］－（Ａ）使下式噻唑烷衍生物或它们的盐＊＊＊（Ⅱ）—式中：Ｒ ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｙ和Ｚ与上面的定义相同—与下列哌嗪衍生物或其盐反应：＊＊＊（Ⅲ）式中：Ｘ↑〔１〕是一个反应基，Ｒ↑〔１〕，Ｑ和Ａｌｋ与上面的定义相同，（Ｂ）使如下式的噻唑烷衍生物或其盐＊＊＊（Ⅳ）式中：Ｘ↑ 〔２〕是一个反应基，Ａｌｋ、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕，Ｙ和Ｚ与上面的定义相同—与下列哌嗪衍生物或其盐反应：＊＊＊（Ⅴ）式中：Ｒ↑〔１〕和Ｑ与上面的定义相同，（Ｃ）使如下式的噻唑烷衍生物或其盐＊＊＊（Ⅵ）式中：Ｒ↑〔 １〕，Ｑ，Ｙ和Ａｌｋ与上面的定义相同—与下式化合物或其盐反应：＊＊＊（Ⅶ）式中：Ｘ↑〔３〕是一个反应基，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｚ与上面的定义相同，（Ｄ）使下式的噻唑烷衍生物或其盐＊＊＊（Ⅷ）—式中：Ｘ↑〔４〕是 一个反应基，Ｒ↑〔１〕，Ｑ，Ａｌｋ，Ｙ和Ｚ与上面的定义相同—，与下列的胺化合物或其盐反应：＊＊＊（Ⅸ）式中：Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕与上面的定义相同，（Ⅱ）如是需要的话，将产品转变成它们的药物上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
1、制备如下式噻唑烷衍生物的方法：式中：R1是一个被取代的或未被取代的苯基，Q是一个单键，一个低亚烷基或一个低亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各自是氢原子，一个低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基、苯基或二(低烷基)磷酰基，Alk是一个低亚烷基，Y和Z是相同的或不同的，每个是氧原子或硫原子，或其药物上可接受的盐。其制备步骤如下：[Ⅰ]-(A)使下式噻唑烷衍生物或它们的盐-式中：R2，R3，Y和Z与上面的定义相同-与下列哌嗪衍生物或其盐反应：式中：X1是一个反应基，R1，Q和Alk与上面的定义相同，(B)使如下式的噻唑烷衍生物或其盐式中：X2是一个反应基，Alk、R2、R3，Y和Z与上面的定义相同-与下列哌嗪衍生物或其盐反应：式中：R1和Q与上面的定义相同，(C)使如下式的噻唑烷衍生物或其盐式中：R1，Q，Y和Alk与上面的定义相同-与下式化合物或其盐反应：式中：X3是一个反应基，R2，R3和Z与上面的定义相同，(D)使下式的噻唑烷衍生物或其盐-式中：X4是一个反应基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同-，与下列的胺化合物或其盐反应：式中：R2和R3与上面的定义相同，(Ⅱ)如果需要的话，将产品转变成它们的药物上可接受的盐。2、制备如下式噻唑烷衍生物的方法：式中：R1是被取代的或未被取代的苯基，Q是一个单键，一个低亚烷基或一个低亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各自为氢原子，一个低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基，苯基或二（低烷基）磷酰基，Alk是一个低亚烷基，Y和Z可以相同或不同，每个是氧原子或硫原子，或是它们药物上可接受的盐，方法步骤如下：〔Ⅰ〕-（E）使下式的噻唑烷衍生物或其盐-式中：R1，R2，R3，Q，Y和Alk的定义与上面相同-，与下式的缩水甘油化合物反应：式中：R4是低烷基或取代的或未取代的苯基，R5是低烷基，制得下式化合物：式中：R1，R2，R3，Q，Y和Alk与上面的定义相同，（F）使下式的噻唑烷衍生物或其盐-式中：R1，Q，Alk和Y与上面的定义相同-与下式化合物反应：R2-NC＝Z（Ⅺ）式中：R2，和Z与上面的定义相同，制得下式化合物：式中：R1，R2，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，（G）使下式的噻唑烷衍生物或其盐-式中：R21是低烷基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同-与下式化合物反应：（其中：R31是低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基或苯基，X5是反应基），制得下式化合物：式中：R1，R21，R31，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，（H）将下式噻唑烷衍生物或其盐进行水解式中：R22是低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基或苯甲酰基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，制得下式化合物：其中：R1，R22，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，（Ⅰ）将噻唑烷衍生物（Ⅰ-F）或...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲井英雄，和田博，长尾拓，矢花秀雄，
申请(专利权)人：田道制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]