新的血小板凝聚抑制剂-1,5-苯并硫氮杂草衍生物的制备方法技术

制备分子式为（Ｉ）的新的１．５－苯并硫氮杂∴衍生物和其制药用酸形成的盐的方法．其中Ｒ＋［１］和Ｒ＋［４］是：ａ）Ｒ＋［１］是低级烷基或低级烷氧基，和Ｒ＋［４］是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基，羟基或低级烷硫基，或ｂ）Ｒ＋［１］是低级烷基，和Ｒ＋［４］是氢，或ｃ）Ｒ＋［１］是羟基，和Ｒ＋［４］是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基；Ｒ＋［２］是氢，低级链烷酰基或苯甲酰基；和Ｒ＋［３］是低级烷基．（Ｉ）式的衍生物和它的盐有强力的血小板凝聚－抑制活性的作用．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新颖的1，5苯并硫氮杂衍生物和它的制备方法。特别是具有下列分子式（Ⅰ）的化合物，或是由（Ⅰ）与制药用酸形成的盐：式中R1和R4是：a）R1是低级烷基或低级烷氧基，和R4是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基，羟基或低级烷硫基，或是b）R1是低级烷基，和R4是氢，或是c）R1是羟基，和R4是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基：R2是氢，低级烷酰基或苯甲酰基;和R3是低级烷基。美国专利3，562，257公开了包括7-氯-1.5-苯并硫氮杂衍生物如2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-〔2-（-->二甲氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮在内的各种苯并硫氮杂卓衍生物。该专利也讲了这些苯并硫氮杂卓衍生物具有抗抑制的，安定的和/或冠状血管舒张的活性。另一方面，目前已知，血液内的组份，尤其是血小板中凝血因子与血管壁的相互作用是引起血栓形成的原因。如在受损的血管中，循环的血小板接触到暴露的内皮下组织（如胶原），即释出血小板凝聚-激活物。这些激活物质能使循环血小板相互粘集，在损伤处血小板聚集成堆被纤维蛋白固定，结果形成血栓。因此具有抑制上述过程的血小板凝聚-抑制剂的开发对治疗血栓形成个非常重要。我们的许多研究结果之一，是发现在本专利技术中化合物（1）或其制药用酸形成的盐具有抑制血小板凝聚活性的效力和作为一种抗血栓形成剂的用途。如果评价一种试验化合物在鼠类或人类血小板对胶原引起血小板凝聚的抑制作用是从IC50来说。（即对胶原引起血小板凝聚的抑制作用达到50%所需的被试验化合物的浓度），（一）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮（盐酸盐）的IC50是0.1μg/ml（鼠类血小板）或0.003-0.03μg/ml（人类血小板），而乙酰水扬酸（即阿斯匹林）的IC50约是45μg/ml（鼠类血小板）或约20μg/ml（人类血小板）。本专利技术的化合物的代表实例包括在式（1）中，R1是一至四碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或一至四碳原子的低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，和R4是一至四碳的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，一至四碳的低级烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，氟，苄氧基，羟基或一至四碳原子的低级烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基;R1是一至四碳原子的低级烷基，和R4是氢;或R1是羟基，和R4是一至四碳的低级烷基，氟，羟基和低级烷-->基硫基;R2是氢、二至五碳原子的低级烷酰基如乙酰基丙酰基，丁酰基，异丁酰基或戊酰基，或苯甲酰基;和R3是一至四碳原子的低级烷基如甲基，乙基，丙基或丁基。在本专利技术的化合物中间，选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是低级烷基和低级烷氧基，和R4是低级烷基，低级烷氧基或羟基;或R1是低级烷基，和R4是氢;R2是氢或低级链烷酰基;R3是低级烷基。另外选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是低级烷基或低级烷氧基;R2是氢或低级链烷酰基;R3是低级烷基;和R4是低级烷基或羟基。另外选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是低级烷基;R2是氢或低级链烷酰基;R3是低级烷基;和R4是低级烷基。又另外选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是甲基或甲氧基，和R4是甲基，甲氧基，氟，苄氧基，羟基或甲硫基;或R1是甲基，和R4是氢;或R1是羟基，和R4是甲基;R2是氢，乙酰基，丙酰基，丁酰茎，异丁酰基或苯甲酰基;和R3是甲基，较好选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是甲基或甲氧基，R4是甲基，甲氧基或羟基;或R1是甲基，和R4是氢;R2是氢或乙酰基;和R3是甲基。更好选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是甲基或甲氧基，R2是氢或乙酰基;R3是甲基;和R4是甲基或羟基。最好选择亚属包括这些分子式（1）在其中R1是甲基，R2是氢或乙酰基，R3是甲基，R4是甲基和它是在苯并硫氮杂卓骨架的8-位。本专利技术的化合物（1）由于在其中包含两个不对称碳原子，它能存在二种非对映体形式（即，顺式和反式）或四种光学异构体（即（+）-顺，（-）-顺，（+）-反和（-）-反异构体）。所有这些异构体或它们的化合物包括在本专利技术的范围内。上述的异构体中间，顺式异构体，尤其是（-）-顺式异构体一般地说优先选择为药用。依照本专利技术，使用下列反应图解中任一方法可以制备化合物（1）。-->式中R5是低级烷基或低级烷氧基，和R6是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基或低级烷硫基，或R5是低级烷基，和R6是氢;Q是氢或是保护基;X1是卤素;和R2及R3是与前面规定相同的基团。-->其中R7是低级烷基或苯基，和R3，R5，R6及Q是与前面规定相同的基团。方法（C）-->其中R3，R5，R6，R7和Q是与前面规定相同的基团。方法（D）式中R8是低级烷基，R9是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基，和R2及R3是与前面规定相同的基团。-->式中R10是低级烷基或低级烷氧基，和R2，R3及Q是与前面规定相同基团。通常使用保护氨基的各种各样基团可以用在上述反应中当作保护基团Q。这些保护基团的实例包括未取代的或取代的苄氧羰基如苄氧羰基或对-甲氧基苄氧基羰基;未取代的或取代的烷氧羰基如叔-丁基羰基，三氯乙氧羰基或碘乙氧羰基;未取代的或取代的苯基-低级烷基如苄基，对-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基。起始化合物（Ⅱ），（Ⅴ），（Ⅶ），（Ⅷ）和（Ⅸ）可以用游离形式或用其盐。化合物（Ⅱ）的盐的实例包括碱金属盐如钠盐或钾盐。另一方面，化合物（Ⅴ），（Ⅶ），（Ⅷ）和（Ⅸ）的盐的实例包括无机酸形成的盐如盐酸盐，溴氢酸盐，过氯酸盐或碘氢酸盐，和有机酸形成的盐如草酸盐，反丁烯二酸盐，顺丁烯二酸盐，琥珀酸盐和甲磺酸盐。依照方法（A），化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐经过缩合得到化合物（Ⅳ），如Q是保护基时，进一步从化合物（Ⅳ）脱去该保护基可以制备化合物（Ⅰ-a）。化合物（Ⅱ）或其盐同化合物（Ⅲ）或其盐的缩合反应可以在溶剂-->中进行。当化合物（Ⅱ）用游离形式时，是选择存在碱性试剂下进行反应。这碱性试剂包括如碱金属氢氧化物（如氢氧化钾，氢氧化钠），碱金属碳酸盐（如碳酸钾，碳酸钠）和碱金属氢化物（如氢化钠）。化合物（Ⅲ）的盐的实例包括由加酸形成盐如盐酸盐，溴氢酸盐等。丙酮，乙酸乙酯，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二噁烷是适合作溶剂。进行反应的温度选择在20°到100℃，特别是25℃到70℃。脱去化合物（Ⅳ）的保护基能用简单的方法进行。例如，当保护基是取代的或未取代的苄氧羰基如苄氧羰基或对-甲氧基苄氧羰基时，能很好地在溶剂中用酸处理化合物（Ⅳ）脱去保护基。优先选择使用的酸是溴氢酸，盐酸和三氯乙酸。乙酸，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯和氯苯是适合作溶剂。进行反应的温度选择在0°到40℃。特别优选0℃到25℃。叔一丁氧基羰基也可被脱去，在溶剂中用酸处理化合物（Ⅳ）即可。这种酸的实例包括溴氢酸，盐酸，三氟乙酸和甲酸。醋酸和水是适合作溶剂。进行反应的温度选择在-10°到50℃，特别优选0°到40℃。β，β，β-三氯乙氧羰基可以被脱去，即在20到60℃时用锌-乙酸处理。再者，脱去碘乙氧基羧基基团可本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备分子（Ｉ）的一１．５－苯并硫氮杂衍生物或是制药用酸形成它的盐的方法。＊＊＊（Ｉ）其特征在于（Ｉ）中Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔４〕是：ａ）Ｒ↑〔１〕是低级烷基或低级烷氧基，和Ｒ↑〔４〕是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基，羟基或低级烷硫 基；或ｂ）Ｒ↑〔１〕是低级烷基，和Ｒ↑〔４〕是氢，或ｃ）Ｒ↑〔１〕是羟基，和Ｒ↑〔４〕是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基；Ｒ↑〔２〕是氢，低级链烷酰基或苯甲酰基；和Ｒ↑〔３〕是低级烷基。

【技术特征摘要】
1、制备分子(I)的一1.5-苯并硫氮杂衍生物或是制药用酸形成它的盐的方法。其特征在于(I)中R1和R4是：a)R1是低级烷基或低级烷氧基，和R4是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基，羟基或低级烷硫基；或b)R1是低级烷基，和R4是氢，或c)R1是羟基，和R4是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基；R2是氢，低级链烷酰基或苯甲酰基；和R3是低级烷基；2、在权利要求1的化合物制备方法，特征在于R1是低级烷基或低级烷氧基，和R4是低级烷基，低级烷氧基或羟基，或R1是低级烷基，和R4是氢;和R2是氢或低级链烷酰基。3、在权利要求1的化合物制备方法，特征在于R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链酰基，和R4是低级烷基或羟基。4、在权利要求1的化合物制备方法，特征在于R1是低级烷基，R2是氢或低级链烷酰基，和R4是低级烷基。5、在权利要求1的化合物制备方法，特征在于R1是甲基或甲氧基，和R4是甲基，甲氧基，氟，苄氧基，羟基或甲硫基，或R1是甲基，和R4是氢，或R1是羟基，和R4是甲基;R2是氢，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基或苯甲酰基;和R3是甲基。6、在权利要求2的化合物制备方法，特征在于R1是甲基或甲氧基，和R4是甲基，甲氧基或羟基，或R1是甲基，和R4是氢;R2是氢或乙酰基;和R3是甲基。7、在权利要求3的化合物制备方法，特征在于R1是甲基或甲氧基，R2是氢或乙酰基，R3是甲基，和R4是甲基或羟基。8、在权利要求4的化合物制备方法，特征在于R1是甲基，R2是氢或乙酰基，R3是甲基和R4是甲基，和在苯并硫氮杂骨架的8一位。9、在权利要求1至8的任何一项中化合物是一顺式异构体。10、在权利要求1至8的任何一项中化合物，是（一）-顺式导构体。11、权利要求8的化合物，制备方法中，这种化合物是（一）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮或其与制药用酸形成的盐。12、权利要求8的化合物制备方法中，这种化合物是（±）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮或其与制药用酸形成的盐。13、分子式（Ⅰ-a）的1.5-苯并硫氮杂衍生物或其与制药用酸成的盐的制备过程：式中R3是氢，低级链烷酰基或苯甲酰基;R3是低级烷基;和R5是低级烷基或低级烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：武田干男，大石笃郎，中岛宏通，长尾拓，
申请(专利权)人：田道制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]