新的四氢化-β-咔啉衍生物及其制备方法技术

（Ｉ）式的四氢－β－咔啉衍生物或其盐，对减轻、治疗和预防肝病有很好的作用，因此用做肝病的治疗或预防剂，（Ｉ）式中Ｒ＋［２］是低碳烷基，或者Ａ）Ｒ＋［１］是羟甲基或羧基，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］都是氢，Ｘ是卤素，低碳烷基，低碳烷氧基，羟基或苄氧基；或者Ｂ）Ｒ＋［１］是氢，羧基－低碳烷基或式为－ＣＨ－［２］ＯＹ的基，Ｙ是低碳烷基，低碳链烷酰基或一个含氧的单环杂环基，Ｒ＋［３］是氢，羟基－低碳烷基或羧基，Ｒ＋［４］是氢或羟基－低碳烷基，Ｘ是氢．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的四氢化-β-咔啉衍生物及其制备方法本专利技术是关于式（Ⅰ）的新的四氢化-β-咔啉衍生物或其盐，和其制备方法。其中：R2是低碳烷基，和A）R1是羟甲基或羰基，R3和R4都是氢，X是卤素，低碳烷基，低碳烷氧基，羟基或苄氧基，或者B）R1是氢，羰基-低碳烷基或式为-CH2OY基，Y是低碳烷基，低碳烷氧基或含氧的单环杂环基，R3是氢，羟基-低碳烷基或羰基，R4是氢或羟基-低碳烷基，和X是卤素。肝是一种器官，它具有各种各样的功能，例如解毒作用，碳水化合物的新陈代谢作用，类脂化物的新陈代谢作用，蛋白质的新陈代谢作用，产生和分泌胆质，产生血液凝固因子，控制激素，调节肝细胞，贮存生物组成的要素（例如脂肪，糖原、蛋白质、维它命）等。由于各种原因，例如病毒、药物、毒物、酒精、营养不良、肝血管机能障碍，胆汁导管堵塞等引起的这些功能的急性的或慢性的紊乱。这些肝-->功能的紊乱临床上以病毒性肝炎、药物引起的肝病、酒精性肝炎、聚积性肝炎的形式表现出来，由胆汁聚积，脂肪肝、黄胆病、肝硬化等引起肝损害。式（Ⅰ）的四氢化-β-咔啉衍生物是用作肝疾病的治疗剂或预防剂，因为它们用来减轻或治愈和保护肝损害显示出了优良的活性。本专利技术的包括通式（Ⅰ）的化合物的代表性例子中，R2是低碳烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基），和A）R1是羟甲基或羰基，R3和R4都是氢，和X是卤素（例如氟、氧、溴或碘），低碳烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基），低碳烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基），羟基或苄氧基，或者B）R1是氢，羰基-低碳烷基（例如羰基-甲基、羰基乙基、羰基丙基、羰基丁基）或式为-CH2OY的基，Y是低碳原子的烷基（例如甲基、乙基、丙基或丁基），低碳原子的酰基（例如乙酰基、丙酰基或丁酰基）或含氧的单环杂环基（例如四氢化吡喃基、二氢化吡喃基或四氢化呋喃基），R3是氢，羟基-低碳原子的烷基（例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基）或羰基，R4是氢或羟基-低碳原子的烷基（例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基）和X是氢。在式（Ⅰ）的最佳化合中R2是甲基或乙基，和A）R1是羟甲基或羰基，R3和R4都是氢，和X是氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基;或者B）R1是氢，羰基甲基或式为-CH2OY的基，Y是甲酰基，乙酰基或四氢化吡喃基，R3是氢，羟基甲基，羟基丙基或羰基，R4是氢或羟甲基和x是氢。-->在化合物（Ⅰ）的盐中，R1是羰基或羰基-低碳原子的烷基，或R3是羰基的也包括在本专利技术的范围内。化合物（Ⅰ）的盐的合适的例子包括金属盐（例如钠盐、钾盐或钙盐），铵盐或有机胺盐（例如三甲基胺、三乙基胺或二氨基乙醇盐）。当R1、R3和R4中的无论那个不是氢的时候，本专利技术的化合物（Ⅰ）可以以8种异构体的形式存在;当R1、R3和R4中的一个是氢的时候，本专利技术的化合物（Ⅰ）可以以4种异构体形式存在;或当R1、R3和R4中的二个是氢的时候，本专利技术的化合物（Ⅰ）可以以二种异构体的形式存在。在任何情况下，所有的这些异构体和/或它们的混合物都包括在本专利技术的范围之内。根据本专利技术，化合物（Ⅰ）可以通过式（Ⅱ）的化合物或其盐。其中：R1、R3、R4和X和上述定义相同，与二硫化碳和式（Ⅲ）的化合物反应来制备。R2-X1（Ⅲ）其中：X1是卤素，R2和上述定义相同。化合物（Ⅱ）的盐的例子包括草酸盐，氢氯化物和氢溴化物。在化合物（Ⅲ）中X1是氯，溴或在反应中优先使用的碘。反应在溶剂中在碱存在下最适宜进行。碱的例子包括无机碱例如碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾），碱金属的碳酸盐（例如碳酸钠或碳酸钾）和有机碱（例如三乙基胺，M-甲-->基-吗啉或N，N-二环己基胺）。溶剂的例子包括烷醇类（例如甲醇或乙醇），二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，二氧杂环己烷，四氢呋喃，水和它们的混合物。反应进行的最佳温度为0到50℃，特别是10到30℃。在本专利技术的化合物中，式（Ⅰ-a）的化合物其中：R1a是式为-OH2OYa的基，Ya是低碳烷基，和R2和上述定义相同，可以由式（Ⅳ）的化合物其中：R2和上述定义相同，与重氮基-低碳原子的链烷反应制备。重氮低碳链烷的例子包括重氮甲烷，重氮乙烷，重氮丙烷和重氮丁烷。反应可以在溶剂中在硅胶存在下进行。乙醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃等适宜作为剂溶。反应进行的最佳温度为0到30℃。式（Ⅰ-b）的化合物-->其中：R1b是式为-CH2OYb的基，Yb是低碳原子的酰基，和R2和上述定义相同，可以由化合物（Ⅳ）和低碳原子的链烷酸或它的活泼的衍生物的反应制备。低碳原子的链烷酸的活泼衍生物的例子包括酸酐（例如醋酸酐、丙酸酐或丁酸酐）和酰基卤（例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯或丁酰氯）。化合物（Ⅳ）和酸酐或酰基卤的反应在溶剂中在酸接受体存在下最适宜进行。例如酸接受体包括吡啶、三乙基胺、N-甲基吗啉等。吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，氯仿、四氢呋喃等作为溶剂是合适的。当吡啶用作溶剂的时候，它可以起酸接受体作用。当酸酐作为活泼衍生物使用的时候，反应在0到50℃温度下进行。另一方面，当酰基卤作为活泼衍生物使用的时候，反应在0到30℃温度下最适宜进行。另外，化合物（Ⅳ）和低碳链烷酸的反应在溶剂中在冷凝剂存在下最适宜进行。例如冷凝剂包括N，N-二环己基碳化二亚胺等。四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷等作为溶剂是合适的。反应在0到80℃的温度下最适宜进行。而且，式（1-C）的化合物其中：R1c是式为-OH2OYc的基，Yc是含氧的单环杂环基，和R2是与上述定义相同的，可以由化合物（Ⅳ）和不饱和的含氧单环杂环化合物反应制备。不饱和的含氧的单环杂环化合物的例子包括二氢吡喃、吡喃、二氢呋喃。反应在溶剂中在酸催化剂存在时，可以-->进行。酸催化剂的例子包括甲苯磺酸、氢氯酸、硫酸等。乙腈、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯等作为溶剂是合适的。反应在0到50℃温度下最适宜进行。在式（Ⅰ）的化合物中，R1是羰基或羰甲基或R3是羰基，如果需要的话，通过它们的化合物和无机或有机碱例如碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾），碱土金属的氢氧化物（例如氢氧化钙），氨，三烷基胺（例如三甲基胺或三乙基胺）或2-氨基乙醇反应转换成出的盐。按照反应流程图表示的方法可以制备起始化合物（Ⅱ）：其中：R1、R3、R4和X和上述定义相同。-->其中：X2是卤素，低碳烷基，低碳原子的烷氧基，羟基或苄氧基，和R5是乙醚的残留物。其中：R11是羟甲基或羧基。-->-->其中：R6是乙醚的残留物。同时，按照反应流程图表示的方法也可以制备原料化合物（Ⅳ）：-->其中：R6是乙醚的残留物，和R2和X1和上述定义相同。按照方法（A），在溶剂（例如甲醇，乙醇，水或它们的混合物）中在20到100℃温度下，通过化合物（Ⅴ）或其盐（氢氯酸盐，氢溴酸盐、草酸盐）与化合物（Ⅳ）反应可以制备化合物（Ⅱ）。按照方法（B），在溶剂（例如四氢呋喃，二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或水）中在0到100℃温度下，用还原剂（例如锂铝的氢化物或氢硼化钠）还原化合物）（Ⅶ）或其盐可以制备化合物（Ⅱ-a）。按照方法（C），在溶剂（例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、含水乙醇、含水甲醇或醋酸）中，在催化剂（例如披钯木炭、钯黑、钯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）的四氢－－β－－咔啉衍生化合物或其盐的方法，＊＊＊（Ｉ）其（Ｉ）式中Ｒ↑〔２〕是低碳烷基，或者Ａ）Ｒ↑〔１〕是羟甲基或羧基，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕都是氢，Ｘ是卤素，低碳烷基，低碳烷氧基，羟基或苄氧基，或者Ｂ） Ｒ↑〔１〕是氢，羧基－低碳烷基或式为－ＣＨ↓〔２〕Ｏｙ的基，ｙ是低碳烷基，低碳链烷酰基或一个含氧的单环的杂环基，Ｒ↑〔３〕是氢，羟基－低碳烷基或羟基，Ｒ↑〔４〕是氢或羟基－低碳烷基，Ｘ是氢，制备方法包括下面的一步或几步： ａ）式（Ⅱ）的化合物或其盐与二硫化碳和式（Ⅲ）的化合物反应，得到化合物（Ｉ），＊＊＊（Ⅱ）Ｒ↑〔２〕－Ｘ↑〔１〕（Ⅲ）（Ⅱ）式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｘ的定义同上；（Ⅲ）式中Ｘ↑〔１〕是卤素，Ｒ↑〔２〕的定义同 上；或者ｂ）式（Ⅳ）的化合物与选自由重氮基－低碳烷烃组成的一个基的化合物；低碳链烷酸或其活性衍生物；和一种不饱和的含氧的单环杂环化合物反应得到式（Ｉ－ｄ）的化合物，＊＊＊（Ⅳ）（Ⅳ）式中Ｒ↑〔２〕的定义同上；＊＊＊（Ｉ－ｄ） （Ｉ－ｄ）式中ｙ是低碳烷基，低碳链烷酰基或一个含氧的单环杂环基；和ｃ）如果需要的话，进一步把产物转化成其盐。...

【技术特征摘要】
1、制备式(I)的四氢-β-咔啉衍生化合物或其盐的方法，其(I)式中R2是低碳烷基，或者A)R1是羟甲基或羧基，R3和R4都是氢，X是卤素，低碳烷基，低碳烷氧基，羟基或苄氧基，或者B)R1是氢，羧基-低碳烷基或式为-CH2Oy的基，y是低碳烷基，低碳链烷酰基或一个含氧的单环的杂环基，R3是氢，羟基-低碳烷基或羟基，R4是氢或羟基-低碳烷基，X是氢，制备方法包括下面的一步或几步：a)式(Ⅱ)的化合物或其盐与二硫化碳和式(Ⅲ)的化合物反应，得到化合物(I)，(Ⅱ)式中R1，R3，R4和X的定义同上；(Ⅲ)式中X1是卤素，R2的定义同上；或者b)式(Ⅳ)的化合物与选自由重氮基-低碳烷烃组成的一个基的化合物；低碳链烷酸或其活性衍生物；和一种不饱和的含氧的单环杂环化合物反应得到式(I-d)的化合物，(Ⅳ)式中R2的定义同上；(I-d)式中y是低碳烷基，低碳链烷酰基或一个含氧的单环杂环基；和c)如果需要的话，进一步把产物转化成其盐。2、根据权利要求1制备化合物的方法，其中R2是甲基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：饭岛郁夫，杂贺，宫城岛利一，松冈雄三，松本守，
申请(专利权)人：田道制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]