新9-氯-1,5-苯并硫杂**庚因衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术是关于下列化学式（Ⅰ）的新颖的１，５苯并噻在品的衍生物：（式略）其式中Ｒ＋［１］是Ｈ或低烷酰基，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］中的每一个是低烷基，和它的药物上可接受的酸式加成盐．上述衍生物（Ⅰ）和它的盐是用作为一种降血压药剂或大脑的冠状动脉的血管扩张剂．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于新的9-氯-1，5-苯并噻在品（9-Chloro-1，5-benzothiazepine）衍生物及其制备方法。更具体地说，它是涉及下列化学式的一种化合物，式中R1是H或低烷酰基（Loweralkanoyl），R2和R3中的每一个是低烷基或它的药物上可接受的酸式加成盐。美国专利第3，562，257号揭示了各种苯并噻在品衍生物其中包括7-氯-1，5-苯并噻在品衍生物，如2-（4-甲氧苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮。上述的美国专利揭示这些苯并噻在品衍生物显示出抗抑郁的安神的或冠状血管舒张的活性。作为各种研究的结果，目前我们已经证明本专利技术的化合物（Ⅰ）或它的药物上可接受酸式加成盐可用作为一种降血压剂或大脑的或冠状的血管舒张剂。本专利技术的化合物（Ⅰ）的基本特征在于它具有一种有-->效的降低血压的活性。例如当（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-2酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的氢氯化物以每公斤30毫克的剂量给原发性高血压的大鼠口服时，在服用本试验的化合物1小时或4小时以后，原发性高血压的大鼠的血压降低了大约74毫米汞柱或54毫米汞柱。本专利技术的化合物（Ⅰ）也显示出一种有效的大脑的或冠状的血管舒张效应。例如当把（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的氢氯化合物和（+）-顺式-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的高氯酸盐，给已麻醉的狗进行动脉内注射时，狗的椎骨的动脉的血流量显著增加。本专利技术化合物的大脑的血管舒张活性比罂粟碱的舒张活性约大15～22倍，比（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的氢氯化物大3倍。另一方面，当通过兰根道尔夫法对隔离的豚鼠心脏的冠状的血管舒张活性进行估计时，（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的氢氯化物的上述活性比罂粟碱的活性大约强10倍。此外，本专利技术的化合物（Ⅰ）的特征在于它与（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）--->酮相比较，具有持续较长的治疗效应（例如：持续较长的降血压活性和持续较长的大脑的或冠状的血管舒张活性）。此外，本专利技术的化合物（Ⅰ）具有有效的抑制血小板凝集作用的活性，并且表明无副作用（例如对中枢神经系统无副作用），同时，表明其毒性较低。例如当给小鼠口服（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮的氢氯化物时，它的急性毒性（50%致死量）大约为1，000毫克/公斤（体重）。本专利技术的化合物中的代表性例子包括：化学式（Ⅰ）的那些化合物，其中R1是氢或2～5个的低烷酰基（Loweralkanoyl），如乙酰基，丙酰基、丁酰基或戊酰基，以及R2及R3中的每一个是1～4碳原子的低烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。在本专利技术的化合物之中，最佳的一种亚类是化学式（Ⅰ）中R1为H或乙酰基，R2和R3中的每一个为甲基的那些化合物。由于其中含有两个不对称碳原子，本专利技术的化合物（Ⅰ）能够以两种立体异构体（如顺式和反式异构体）或四种旋光异构体（如，（+）-顺式、（-）-顺式、（+）-反式和（-）-反式异构体）的形式存在，故此所有的这些旋光异构体或它们的混合物都包括在本专利技术的范围内。在上述的这些异构体中，化合物（Ⅰ）的顺式异构体，特别是（+）-顺式异构体用作药物是最佳的。根据本专利技术，化合物（Ⅰ）可以通过把下列化学式（Ⅱ）的一种化合物：-->其中，R1是与上述定义相同的。或者它的一种盐与下列化学式（Ⅲ）的一种化合物其式中R2和R3是与上述定义相同的，而X是卤素，或它的一种盐，进行缩合作用来制备。另一方面，R1是低烷酰基的化合物（Ⅰ）可以通过下列化学式（Ⅰ-a）的一种化合物其中R2和R3是与上述定义相同的，或者它的一种盐与下列化学式（Ⅳ）的一种低烷酸：其式中R4是低烷基，或它的一种反应衍生物，进行酰化作用来制备。化合物（Ⅱ）或它的盐与化合物（Ⅲ）或者它的盐的缩合作用可以在一种溶剂中进行。化合物（Ⅱ）合适的盐包括：例如碱-->金属盐类如钾或钠盐。当化合物以游离形式使用时，那么其缩合作用最好在一种碱剂存在下进行。碱剂包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钾，氢氧化钠）、碱金属碳酸盐（如，碳酸钾、碳酸钠）和碱金属氢化物（如氢化钠）。化合物（Ⅲ）的盐的例子包括它的酸式加成盐如氢氯化物，氢溴化物等等。丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二恶烷、丙酮水溶液和乙酸乙酯水溶液是合适作为上述溶剂。这种缩合作用在温度为0°～100℃下进行最好，特别是在20℃～70℃更合适。化合物（Ⅰ-a）或它的盐与低烷酸的反应衍生物（Ⅳ）的酰化作用可以在有或没有一种酸接受体的存在下进行。化合物（Ⅰ-a）的盐的例子包括它的酸式加成盐，如氢氯化物，氢溴化物等等。低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物包括，例如，低烷酸酐（如醋酸酐，丙酸酐）和低烷酰基卤化物（如乙酰基氯化物，丙酰基氯化物，丁酰基氯化物，戊酰基氯化物）。酸的接受体包括，例如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和N-乙基-N，N-二异丙胺。醋酸、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃合适作为上述溶剂。当过量的醋酸酐用作为低烷酸（Ⅳ）的反应衍生物时，使用这种溶剂并非总是必要，因为上述的醋酸酐可以起着溶剂的作用。酰化作用最好在-10°～140℃温度之间进行;例如，如果低烷酸酐是用作为低烷酸（TV）的反应衍生物时，最好在20°～140℃之间进行，如果低烷酸的卤化物用作为低烷酸（TV）的反应衍生物时，最好在温度-10°～100℃之间进行。另一方面，化合物（Ⅰ-a）或它的盐与低烷酸（TV）的酰化作用可以在缩合剂存在下的一种溶剂中进行。这种缩合剂包括，例如双环己基碳酰亚胺。N，N′-羰基二咪唑、1-甲基-2-卤化吡啶鎓-->碘化物（如1-甲基-2-溴化吡啶鎓碘化物）、甲氧基乙炔和（C6H5）3P-CCI4。二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃和二恶烷作为上述溶剂是合适的。这种酰化作用最好在温度为0°～50℃下进行特别是在0°～25℃更佳。本专利技术的原料化合物（Ⅱ）包括由于在苯并噻在品的分子骨架上的2-和3-位上的两个不对称碳原子所导致的四种旋光异构体。由于上述提及的本专利技术所有反应都能在没有外消旋作用下进行，所以，以旋光性形式的本专利技术化合物（Ⅰ）可以很容易地从化合物（Ⅱ）或（Ⅰ-a）的对应的旋光性异构体来获得。原料化合物（Ⅱ）是新的化合物，并能采用如下步骤来制备：（A）-a）把2-氨基-6-氯代苯硫酚（Ⅴ）与下列化学式（Ⅵ）：的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备化学式为下列（Ⅰ）的１，５—苯并噻在品的衍生物＊＊＊（Ⅰ）其式中Ｒ′是氢（Ｈ）或低烷酰基，Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕中的每一个是低烷基，或它的药物上可接受的酸式加成盐的一种方法，其特征在于该方法包括把下列化学式（Ⅱ）的化合物，　 　＊＊＊（Ⅱ）其式中Ｒ′是与上面定义相同的，或化合物（Ⅱ）的一种盐，与下列化学式（Ⅲ）的化合物：＊＊＊（Ⅱ）其式中：Ｒ↑〔２〕和Ｒ↑〔３〕是与上面定义相同的，Ｘ是氢（Ｈ），或者化合物（Ⅲ）是一种盐进行缩合反应，如果需要的 话进一步把该产物转化为它的一种药物上可接受的酸式加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1984-11-17 84291021、制备化学式为下列(Ⅰ)的1，5-苯并噻在品的衍生物其式中R1是氢(H)或低烷酰基，R2和R3中的每一个是低烷基，或它的药物上可接受的酸式加成盐的一种方法，其特征在于该方法包括把下列化学式(Ⅱ)的化合物，其式中R1是与上面定义相同的，或化合物(Ⅱ)的一种盐，与下列化学式(Ⅲ)的化合物：其式中：R2和R3是与上面定义相同的，X是氢(H)，或者化合物(Ⅲ)是一种盐进行缩合反应，如果需要的话进一步把该产物转化为它的一种药物上可接受的酸式加成盐。2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1是氢原子或2到5个碳原子的烷酰基，R2和R3中的每一个是1到4个碳原子的烷基。3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于R是氢原子或乙酰基，R2和R3是甲基。4、根据权利要求1，2或3所述的方法，其特征在于化合物（Ⅰ）是一种顺式异构体。5、根据权利要求1，2或3所述的方法，其特征在于化合物（1）是一种（+）顺式异构体。6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于化合物（Ⅰ）是（+）顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）]乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品4（5H）-酮或它的一种药物上可接受的酸式加成盐。7、根据权利要求5所述的方法，其特征在于化合物Ⅰ）是（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并噻在品-4（5H）-酮或它的药物上可接受的酸式加成盐。8、制备下列化学式（Ⅰ-b）的1，5苯并噻在品衍生物其式中R2和R3中的每一个是低烷基和R4是低烷基，或它的药物上可接受的酸式加成盐的一种方法，其特征在于该方法包括把下列化学式（Ⅰ-a）的化合物其式中R2和R3是与上面的定义相同的，或化合物（Ⅰ-a）的一种盐，与下列化学式（Ⅳ）的低烷酸或它的一种反应性的衍生物，式中R4是与上面的定义相同的，进行酰化反应，如果需要的话，进一步将产物转化成为一种它的药物上可接受的酸式加成盐。9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于R2，R3和R4中的每一个是1到4个碳原子的烷基。10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于R2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：武田男，大石笃郎，中岛宏道，长尾拓，
申请(专利权)人：田道制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]