一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于新型纳米药物领域，公开了一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。该纳米胶束由质量分数为28％‑93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％‑72％的姜黄素药物组成，其纳米胶束单体是两亲嵌段，由亲水段和疏水段组成。亲水嵌段的分子量为1500‑6000的甲氧基聚乙二醇；疏水链段由硫代二丙酸与抗癌药姜黄素共聚而成的分子量为800‑12000的姜黄素聚前药物短链，亲水段甲氧聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比为0.1‑20:1。该新型的纳米胶束单体在癌细胞内酯酶的作用下可以降解还原出抗癌药姜黄素本体药物，从而起到精准的控释效果。

An esterase responsive polycurcumin thiol two propionic acid copolymer precursor micelle and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of new nano drug, and discloses an esterase responsive polypropionate thiopropionic acid two propionic acid nanomicelle and its preparation method and application. The nanoscale micelles consist of a carrier material with a mass fraction of 28% and 93.6%, and a curcumin with a mass fraction of 6.4% of 72%. The nano micelle is a two parent block consisting of a hydrophilic segment and a hydrophobic segment. The molecular weight of the hydrophilic block is 1500, 6000 of methoxy polyethylene glycol, and the molecular weight of the hydrophobic chain segment from two propionic acid to curcumin is 800 and 12000 of the curcumin polymer short chain, and the weight ratio of the hydrophilic segment methoxy polyethylene glycol and the curcumin polymer is 0.1 20:1. The new nano micellar monomer can degrade and restore the antitumor drug curcumin noumenon drugs under the action of the cancer cell lactone enzyme, and thus play a precise and controlled release effect.

【技术实现步骤摘要】
一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用
本专利技术属于新型纳米药物领域，特别涉及一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。
技术介绍
姜黄素为中药姜黄中的多酚类提取物，被美国药典列为第三代癌化学预防药。近年研究表明姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用，同时姜黄素还具有确切的抗细胞毒类药物的多药耐药，为一种具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂。姜黄素因其无毒、广谱等特点已成为当下全球最受瞩目的天然产物之一，被誉为是一种可能为肿瘤预防和治疗提供长久解决方案的神奇药物。姜黄素通过调节与肿瘤增值、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用。但姜黄素极难溶于水，口服吸收差、生物利用率低等缺点，成为其临床应用的关键瓶颈。聚合物胶束是近20年来快速发展起来的一种新型纳米载体，是由两亲性的聚合物在水中达到临界胶束浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳结构。相比其他纳米载体，它具有以下一些特点：粒径可控；疏水内核具有良好的载药以及控制药物释放能力；亲水外壳可以改善药物的体内药动学行为；良好的被动靶向性；药物细胞摄取途径的改变可降低P-gp外排；可进行亚细胞定位。聚合物胶束作为化疗药物载体应用于全身治疗时，需进一步结合肿瘤靶向策略才能有效避免药物被单核巨噬细胞识别摄取，促进药物在肿瘤部位蓄积，增强肿瘤细胞摄取从而显著提高药效。为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，在血液中实现长效循环，通过肿瘤组织的增强渗透性(EPR效应)促进药物在肿瘤组织部位富集。然而，近年来的研究发现，胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运导致这情况出现的主要原因是胶束的疏水段一般仅仅是通过物理性的力与药物作用起到包载效果的，而一旦胶束经过血液的稀释后，胶束的稳定性降低，药物很容易从胶束的中突释。由此可见，如果将药物通过化学作用键合到胶束的疏水段，显著改善药物的突释问题，从而可以更有效的发挥被动靶向作用。研究表明，姜黄素在酸性条件下稳定，pH＝1～6时，姜黄素降解非常缓慢(相当于在胃中的降解过程)，其在中性和碱性条件下不稳定，易降解成肉桂酸。90％姜黄素在pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液中于30min内迅速降解，因此解决姜黄素的生物体内的稳定性是我们需要解决的棘手问题之一。姜黄素的水溶性极差，其多数水溶液中的实验是在小于50μmol.L-1的浓度进行。诸多研究表明，姜黄素在体内吸收差，生物利用度低，这也是其不能成为主流治疗药物的原因。1978年的一项动物实验首次研究了姜黄素的体内吸收情况。实验表明，给大鼠口服约1g/kg姜黄素，约75％以原形经粪便排出，而尿中的排泄可忽略不计，同时血浆含量和胆汁排泄量显示姜黄素经肠道吸收较差，肠吸收不好。此研究结果表明，姜黄素灌胃给药不易吸收，绝大多数姜黄素以原形经粪便排出体外，体内生物利用度低。因此，姜黄素水溶性差，生物利用度低是众多研究厄待解决的又一关键性问题。针对上述姜黄素在临床应用中存在的技术难题，专利技术人供了一种新型的姜黄素胶束纳米粒子的制备方法，该系统主要涉及一种新型两亲性嵌合共聚物的制备，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了甲氧基聚乙二醇，疏水段采用一种新型的生物活性小分子硫代二丙酸和抗癌药姜黄素进行共聚成短链。该技术可有效提高抗癌药姜黄素稳定性，同时将单位体积水相溶液中的姜黄素浓度提高了上百倍。此外，与传统的物理包覆体系5％-10％的载药率相比，本专利技术合成的两亲分子在水溶液条件下自组装形成的纳米颗粒载药率高达20％-35％，可显著减少传统载药体系中的有毒副作用辅料的使用。根据国内外文献报道，姜黄素对多种恶性肿瘤如肝癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等均有抑制生长的作用，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。化疗是治疗肿瘤的常用手段之一，临床效果表明化疗失败多由于多药耐药性引起，因此肿瘤细胞对化疗药物的耐药性已成为肿瘤化疗的主要障碍。本专利技术可以根据不同癌症组织的多耐性特点，利用新型的姜黄素前药多功能纳米胶束装载不同的抗癌药，有针对性进行癌症组织的协同治疗，具有良好的应用前景。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束；该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇，这种聚合物具有良好的水溶性，具有生物相容性和生物可降解性，还可增加胶束壳表面亲水性，形成立体位阻，使纳米胶束躲过单核巨噬细胞的识别，延长血液循环时间；而疏水段为一种特殊的生物活性分子硫代二丙酸与抗癌药姜黄素聚合成的短链，可以有效提高姜黄素的单位体积水相浓度，生理条件下的稳定性，从而构建了新型的MPEG-CPRSC两亲分子聚合物。本专利技术的另一目的在于提供一种上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供一种上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的应用。该胶束可有效提高抗癌药姜黄素水溶性、生理条件下的稳定性，纳米粒子的载药率，实现药物靶点控释，从而提高姜黄素对于肿瘤组织的靶向性，进而提高生物利用效率。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，所述纳米胶束由质量分数为28％-93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％-72％的姜黄素药物组成。所述纳米胶束的单体为姜黄素聚前药两亲分子，其分子式为：CH3O(C2H4O)n-(C27H26O8S)m-OH，其中n≥0，m＞1，m和n为正整数，包括亲水链段和疏水链段，亲水段为分子量1500-6000的甲氧基聚乙二醇(MPEG-OH)，疏水链段为分子量为800-12000的姜黄素聚前药物短链(CurcuminPolymerProdrugShortChain,CPRSC)，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.1-20:1。优选的，亲水段为分子量2000-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-5000的姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.5-10:1。由于甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有差异。上述酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法，包括以下操作步骤：(1)将姜黄素加入二氯甲烷或四氢呋喃中，并依次加入硫代二丙酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温下进行反应，反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)，作为两亲分子的疏水段；(2)将姜黄素前药聚合物短链(CPRSC)加入溶剂中，再依次加入二环己基碳二亚胺(DCC)、4-甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(TEA)溶解，得到姜黄素前药聚合物短链溶液；将甲氧基聚乙二醇充分溶解后加入姜黄素前药聚合物短链溶液中，反应过夜，用乙醚沉淀，得到姜黄素聚前药两亲分子(MPEG-CPRSC)；(3)将步骤(2)所得姜黄素聚前药两亲分子溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束由质量分数为28％‑93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％‑72％的姜黄素药物组成。

【技术特征摘要】
1.一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束由质量分数为28％-93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％-72％的姜黄素药物组成。2.根据权利要求1所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束的单体为姜黄素聚前药两亲分子，其分子式为：CH3O(C2H4O)n-(C27H26O8S)m-OH，其中n≥0，m＞1，m和n为正整数，包括亲水链段和疏水链段，亲水段为分子量1500-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-12000的姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.1-20:1。3.根据权利要求2所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束，其特征在于：亲水段为分子量2000-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水链段为分子量为800-5000的姜黄素聚前药物短链，甲氧基聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比例为0.5-10:1。4.根据权利要求1所述的一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：(1)将姜黄素加入二氯甲烷或四氢呋喃中，并依次加入硫代二丙酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，室温下进行反应。反应后的得到的产物用沉淀剂沉淀，过滤后再溶解于溶剂中，用沉淀剂再沉淀，反复操作三次，得到姜黄素前药聚合物短链，作为两亲分子的疏水段；(2)将姜黄素前药聚合物短链加入溶剂中，再依次加入二环己基碳二亚胺、4-甲氨基吡啶和三乙胺溶解，得到姜黄素前药聚合物短链溶液；将甲氧基聚乙二醇充分溶解后加入姜黄素前药聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜昶，徐东，万宇欣，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44