酰肼类IDO1抑制剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐、以及它们作为吲哚胺2，3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T细胞增殖，抑制初始T细胞分化成调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。

Hydrazide IDO1 inhibitors and their pharmaceutical use

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a type (I) hydrazide compound structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as indoleamine 2, 3 dioxygenase (IDO1) inhibitors use 1. The experimental results show that the active compounds of the present invention has the inhibitory effect on IDO1, can effectively promote the proliferation of T cells, inhibit the initial differentiation of T cells into regulatory T cells, immune to reverse IDO1 mediated inhibition, can be used for treatment of diseases related to pathological features with IDO1 mediated kynurenine metabolic pathway the virus infection, including cancer, neurodegenerative diseases, cataract, organ transplantation, autoimmune disease and depression.

【技术实现步骤摘要】
酰肼类IDO1抑制剂及其医药用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种酰肼类化合物或其药学上可接受的盐以及它们作为吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。技术背景色氨酸是人体细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸一般从食物中摄取，超过95％色氨酸沿犬尿酸途径代谢，余下的色氨酸在神经系统和肠道中转化5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1上调表达(BernhardtR.ChemRev，1996，96(1)：2841-2888)。大量的证据表明，IDO1不仅可以催化色氨酸氧化代谢，而且还本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1代表氢、-CH2OR4、-CH2SR4、-NR5R6、-(CO)NR5R6、C1-C10烷基NR5R6、C6-C10芳基、(C1-C5)烷基(C6-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、羟基或二甲胺基；R2和R3可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、卤素或硝基；R4、R5、R6、R7或R8可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、甲磺酰基、(C1-C5)烷基(C5-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C4烷基、卤素、二甲胺基、羟基、氰基、硝基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表-CH2OR4、-CH2SR4、-NR5R6、-(CO)NR5R6、C1-C10烷基NR5R6、C5-C10芳基、(C1-C5)烷基(C5-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C4烷基、硝基、甲氧基、羟基或二甲胺基；R2和R3可以相同或不同，代表氢或硝基；R4、R5、R6、R7或R8可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、甲磺酰基、(C1-C5)烷基(C5-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：C1-C4烷基、卤素、二甲胺基、硝基或三氟甲基。3.根据权利要求2所述的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1任选自：R2代表硝基；R3代表氢。4.根据权利要求1所述的酰肼类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：5.一种药物组合物，其由治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，邹毅，王芳，徐强，郭文洁，王燕，刘雯，李月珍，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32