一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法技术

本发明专利技术公开了雷贝拉唑硫醚物2‑[[[4‑(3‑甲氧基丙氧基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]甲基]硫代]‑1H‑苯并咪唑的制备方法，采用Mitsunobu反应，由雷贝拉唑羟基物不经氯化反应一步合成雷贝拉唑硫醚物。反应过程不使用氯化亚砜等强腐蚀性的氯化试剂，一方面明显降低了反应对设备的强烈腐蚀，另一方面由于缩短了反应步骤使反应收率显著提高。本发明专利技术工艺过程简单，反应条件温和，对设备腐蚀性小，收率较高(70％‑80％)，适合工业化生产。

Method for preparing key intermediate thioether of Bella ray

The present invention discloses ray Bella with sulfide 2 [[[4 (3 methoxy propoxy) 3 methyl pyridine 2 base] methyl] thio] 1H benzimidazole prepared by Mitsunobu reaction, by ray Bella with compound hydroxyl without chlorination step synthesis Rebela triazole sulfide compounds. The reaction process does not use chloride chloride and other strong corrosive chlorination reagents. On the one hand, it greatly reduces the strong corrosion of the reaction to the equipment; on the other hand, the reaction yield is significantly improved due to the shortening of the reaction step. The present invention has simple technological process, mild reaction conditions, the corrosion of equipment is small, high yield (70% 80%), suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法。
技术介绍
现有技术中雷贝拉唑的合成路线主要以2,3-二甲基-4-氯吡啶为起始原料经过下述合成路线。雷贝拉唑硫醚物的制备过程一般是先使用羟基物与氯化试剂反应生成氯化物，然后氯化物与巯基苯并咪唑在碱性条件下反应生成硫醚物。氯化试剂可以选择氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷和磺酰氯。在氯化反应中二氯亚砜是较优的氯化试剂。该反应的温度范围为-5-30℃。氯化物与巯基苯并咪唑反应需要在无机碱或者有机碱条件下进行。无机碱主要是指氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。碳酸盐主要包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸钡。碳酸氢盐包括碳酸氢钠和碳酸氢钾。有机碱选择三乙胺、乙基胺、氨水和二异丙基乙胺。反应温度为15-55℃。专利文献WO2014091450A1、WO2008045777A2、WO2009116072A2对氯化反应以及硫醚合成反应进行了较为详细的叙述。专利WO2009116072A报道的氯化收率为99％，合成硫醚物收率为67.8％，总收率为67.122％，而文献EP0268956报道的总收率为67％。上述反应硫醚物收率较低，制备过程复杂，且由于氯化反应使用氯化亚砜、三氯化磷和三氯氧磷等强腐蚀性的氯化试剂，和氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡等强碱性试剂，造成对设备的严重腐蚀。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术采用雷贝拉唑羟基物与巯基苯并咪唑经过Mitsunobu一步反应合成雷贝拉唑硫醚物，收率在70％以上，同时，纯度高达98％以上。且不使用氯化试剂和强碱性试剂，反应条件温和，设备腐蚀性小，适合于工业化生产。本专利技术主要通过以下技术方案实现：使雷贝拉唑羟基物与巯基苯并咪唑在催化剂和反应溶剂存在下，通过一步反应制备得到雷贝拉唑硫醚物。所述催化剂为三苯基膦与偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)的混合物。优选的，三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为1:1，或三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1:1。反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种。反应的温度在0-40℃。反应的时间为5-24h，优选5-10h。优选反应结束后进行重结晶提纯，重结晶溶剂优选为甲醇。三苯基膦与雷贝拉唑羟基物的摩尔比优选的约为1.1:1。所述雷贝拉唑羟基物结构式如下：得到雷贝拉唑硫醚物后，可以通过使用NaClO将雷贝拉唑硫醚物氧化成雷贝拉唑，最后与NaOH发生成盐反应生成雷贝拉唑钠。具体反应式如下：附图说明附图1雷贝拉唑硫醚物氢谱附图2雷贝拉唑氢谱附图3雷贝拉唑钠氢谱附图4雷贝拉唑硫醚物质谱附图5雷贝拉唑质谱附图6雷贝拉唑钠质谱具体实施方式制备实施例1取100g雷贝拉唑羟基物(473.35mmol)加入到2L三颈烧瓶中，然后加入1L四氢呋喃，71.10g巯基苯并咪唑(473.35mmol)、136.58g三苯基膦(520.69mmol)。开启搅拌并将温度控制在0-10℃。之后逐滴滴加90.678g(520.69mmol)偶氮二羧酸二乙酯。滴加完毕之后，保温反应5h-10h，点板监测反应完全。反应结束后，将四氢呋喃蒸干，然后使用甲醇重结晶得到雷贝拉唑硫醚物130.0g，收率80％，HPLC测试纯度为98.3％。1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ:8.36～8.37(d,J＝6.0Hz,1H,NH),7.56(s,2H),7.19～7.20(t,2H),6.79～6.80(d,J＝6.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.14～4.16(t,2H),3.58～3.60(t,2H),3.38(s,3H),2.28(s,3H),2.11～2.13(t,2H)。EI-MSm/z:343.9[M+1]。具体数据图谱见附图1和4。制备实施例2取50g雷贝拉唑羟基物(236.68mol)加入到1L三颈烧瓶中，然后加入500ml1,4-二氧六35.55g巯基苯并咪唑(236.68mol)、68.29g三苯基膦(260.35mmol)。开启搅拌并将温度控制在0-10℃。之后逐滴滴加52.59g(260.35mmol)偶氮二羧酸二异丙酯。滴加完毕之后，保温反应5h-10h，点板监测反应完全。反应结束后，将四氢呋喃蒸干，然后使用甲醇重结晶的雷贝拉唑硫醚物56.83g，收率70％，HPLC测试纯度为98.5％。应用实施例3取50g雷贝拉唑硫醚物(145.59mmol)加入到1L三颈烧瓶中，然后加入500ml乙腈/水混合液(V/V＝2/1)，搅拌并加入氢氧化钠固体11.65g(291.18mmol)。然后降温至0-5℃，开始逐滴滴加140.89g10％NaClO溶液(189.27mmol)，滴加完毕之后保温搅拌反应2h。点板监测反应完全，0-5℃缓慢滴加11.51gNa2S2O3(72.80mmol)在100ml水中的溶液淬灭未反应的次氯酸钠，然后使用5％醋酸调节PH至8-8.5，析出固体，保温搅拌2h。抽滤，固体置于真空烘箱中，40-45℃鼓风干燥12h。样品称重得雷贝拉唑39.22g(109.11mmol)，收率74.94％，HPLC测试纯度为99.0％。1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ:13.52(S,1H,NH),8.22～8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,2H),7.31(s,2H),6.95～6.96(d,J＝6.0Hz,1H)4.78～4.81(d,J＝18.0Hz,1H),4.71～4.73(d,J＝12.0Hz,1H),4.11～4.12(d,J＝6.0Hz,2H),3.48～3.50(t,J＝12.0Hz,2H),3.25(s,3H),2.15(s,3H),1.97～1.99(t,2H)。EI-MSm/z:359.9[M+1]。具体数据图谱见附图2和5。应用实施例4取1L三颈烧瓶，加入4g(0.1mol)氢氧化钠在100ml甲醇中的溶液，然后加入36g雷贝拉唑(0.1mol)，室温搅拌反应1h得到澄清溶液。过滤，滤液旋干得粗品。室温条件使用150ml二氯甲烷将粗品溶解，然后缓慢滴加400ml正庚烷，溶液逐渐变浑浊，滴加完毕之后再室温搅拌1h。抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，滤饼置于真空烘箱中，40-45℃鼓风干燥12h，称重得到雷贝拉唑钠成品35.62g(0.093mol)，收率为93％，HPLC测试纯度为99.5％。1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ:8.30～8.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.50～7.51(t,2H),6.94～6.95(d,J＝6.0Hz,1H),6.91～6.92(m,2H),4.64～4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.49～4.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.12～4.13(d,J＝6.0Hz,2H),3.50～3.51(t,2H),3.27(s,3H),2.17(s,3H),1.99～2.01(t,2H)。EI-MSm/z:359.9[M+1]m/z:359.9[M+1]。具体数据图谱见附图3和6。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其特征在于：使雷贝拉唑羟基物与巯基苯并咪唑在催化剂和反应溶剂存在下，通过一步反应制备得到雷贝拉唑硫醚物。

【技术特征摘要】
1.一种雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其特征在于：使雷贝拉唑羟基物与巯基苯并咪唑在催化剂和反应溶剂存在下，通过一步反应制备得到雷贝拉唑硫醚物。2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其特征在于：所述雷贝拉唑羟基物结构式如下：3.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，或三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯。4.根据权利要求1-3任意一项权利要求所述的雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其特征在于：三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为1:1，或三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1:1。5.根据权利要求1-4任意一项权利要求所述的雷贝拉唑硫醚物的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏代宝，宋伟国，高东圣，董良军，甲宗青，王连进，王伟，杨春程，王耀朋，刘春玲，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，寿光永康化学工业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37