一种抗变形链球菌的新型噻唑类化合物XQH-2-92及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种能抑制变形链球菌的新型噻唑类化合物，该化合物编号为XQH‑2‑92，分子式为C16H17BrN6O4S，分子量为469.31，中文名称为N‑(3‑溴苯基)‑4‑(2‑((5‑硝基噻唑‑2‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)哌嗪‑1‑甲酰胺。实验证实本发明专利技术的化合物对浮游状态下的变形链球菌模式菌株和临床菌株均呈现出良好的抑菌活性和杀菌活性。同时，当培养基中化合物XQH‑2‑92终浓度达到4mg/L时对变形链球菌生物膜的抑制率达到99％以上。本发明专利技术涉及的化合物分子量小、结构相对简单，抑菌实验证实具有抑制性强、杀伤效果好等特点，能够显著抑制变形链球菌浮游细胞和生物膜的形成，可以作为预防龋齿的新型先导化合物，应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种噻唑类化合物，尤其涉及一种抗变形链球菌的新型噻唑类化合物XQH-2-92及其应用。该化合物可以抑制口腔中牙周细菌的生长，可用于防治龋齿，属于口腔疾病防治药物制备

技术介绍
人体口腔中存在着大量的微生物，他们利用代谢碳水化合物产生的酸类物质和口腔中的唾液寄居在人体牙齿的表面形成生物膜(biofilm)。正常情况下，口腔中的微生物在牙齿表面处于一种相对稳定的生理平衡状态，一旦这种平衡被打破就会引发龋齿(Selwitzetal.,2007)。在龋齿的形成过程中，变形链球菌(Streptococcusmutans)起着至关重要的作用。变形链球菌能够代谢碳水化合物产生大量的酸类物质，同时自身又能够在低pH的酸性环境中存活。除此之外，变形链球菌能够通过产生葡聚糖转移酶将口腔内残留的蔗糖转变为葡聚糖。葡聚糖很容易被吸附在牙齿上并且不易被清除，并且能够选择性地吸附口腔中其他细菌，形成菌斑。菌斑中的细菌代谢产生酸性产物长期作用于牙齿会使牙齿脱矿，从而形成龋齿(Lemosetal.,2013)。龋齿俗称虫牙、蛀牙，其特点是牙釉质、牙本质脱矿和有机质的分解，属于细菌诱发的一种世界范围内的慢性疾病，在青少年和儿童中尤其常见。由于其发病率高、流行范围广等特点，龋齿现已成为严重危害人类身体健康的主要口腔疾病之一(Pitts,2004)。龋齿初期表现为牙釉质出现褐色或黑褐色斑点或斑块，表面粗糙。当龋蚀逐渐深入达到牙本质时便会形成龋洞，此时病人对冷热酸甜等刺激变得敏感并伴随着疼痛(FejerskovandKidd,2009)。龋洞一旦形成牙齿便失去了自身修复能力，病变开始向牙体深部发展，可以引发牙髓病、根尖病等一系列并发症，严重者会失去整个牙齿进而影响身体健康和生活质量。1940年人们首次发现口腔中链球菌和乳酸杆菌在体外培养时其碳水化合物的代谢能力可以被氟化物所抑制(BibbyandVanKesteren,1940)。自此以后，人们便尝试利用氟化物来预防龋齿的产生，例如在牙膏中添加氟化钠。然而，随着氟化物的大量长期使用，变形链球菌已经开始产生了耐氟性(HoelscherandHudson,1996)，这使得龋病的预防形势变得十分严峻。这就迫切需要人们开发新的预防龋病的措施及治疗药物。
技术实现思路
针对现有技术的需求，本专利技术的目的是提供一种抗变形链球菌的新型噻唑类化合物XQH-2-92及其应用。本专利技术所述抗变形链球菌的噻唑类化合物XQH-2-92，其特征在于：该化合物化学分子式为C16H17BrN6O4S，中文名称为N-(3-溴苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺，英文名称为N-(3-bromophenyl)-4-(2-((5-nitrothiazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxamide，分子量为469.31，其化学结构如式(1)所示：上述化合物易溶于二甲基亚砜(DMSO)，难溶于水。上述化合物XQH-2-92的合成路线见如下反应式：其中：(a)三乙胺，二氯甲烷，0℃至室温；(b)无水碳酸钾；无水乙腈；60℃；(c)无水甲醇，乙酰氯，室温；(d)三光气；乙酸乙酯；0℃至室温；(e)三乙胺，四氢呋喃，0℃至室温。本专利技术所述噻唑类化合物XQH-2-92在制备抑制和杀伤变形链球菌(Streptococcusmutans)模式菌株和临床菌株的浮游细胞药物中的应用。本专利技术所述噻唑类化合物XQH-2-92在制备抑制变形链球菌(Streptococcusmutans)模式菌株和临床菌株生物膜的形成药物中的应用。本专利技术所述噻唑类化合物XQH-2-92在制备口腔变形链球菌(Streptococcusmutans)生物膜抑制剂中的应用。本专利技术所述噻唑类化合物XQH-2-92在制备防治龋齿的靶向药物中的应用。本专利技术所述噻唑类化合物XQH-2-92作为抑菌添加成分在制备牙膏、漱口水或消毒液中的应用。实验时用DMSO将化合物XQH-2-92溶解，配成终浓度为1024mg/L的母液贮存。本专利技术测定了化合物XQH-2-92对变形链球菌模式菌株和临床菌株的抑制效果。结果显示，化合物XQH-2-92对浮游状态下的变形链球菌具有很好的抑菌活性和杀菌活性，其对变形链球菌UA159菌株的最小抑菌浓度为2mg/L，最小杀菌浓度为8mg/L，半数最大抑制浓度(IC50)为0.957mg/L。当培养基中化合物XQH-2-92终浓度达到4mg/L时对变形链球菌UA159菌株生物膜的抑制率为99.52％。化合物XQH-2-92对变形链球菌UA246菌株的最小抑菌浓度为4mg/L，最小杀菌浓度为32mg/L，半数最大抑制浓度(IC50)为0.679mg/L。当培养基中化合物XQH-2-92终浓度达到4mg/L时对变形链球菌UA246菌株生物膜的抑制率为99.18％。其中，所使用的变形链球菌UA159菌株为模式菌株，在NCBI数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)中的参考基因组编号为NC_004350。本专利技术所使用的变形链球菌UA246菌株为临床菌株，分离自患有龋齿病人的口腔当中。其最适的培养基优选脑心浸液(BrainHeartInfusion)培养基(Braininfusionsolids12.5g/L，Beefheartinfusionsolids5.0g/L，Proteosepeptone10.0g/L，Glucose2.0g/L，Sodiumchloride5.0g/L，Di-sodiumphosphate2.5g/L，pH7.4±0.2)，最适的培养条件优选厌氧，37℃静置培养。本专利技术公开的噻唑类化合物XQH-2-92分子量小、结构相对简单，抑菌实验证实具有抑制性强、杀伤效果好等特点，能够显著抑制变形链球菌浮游细胞和生物膜的形成，可以作为预防龋齿的新型靶向候选药物。应用前景广阔。具体实施方式下面结合本专利技术提供的一种抗变形链球菌的新型噻唑类化合物XQH-2-92，进一步描述其在杀伤、抑制变形链球菌浮游细胞及其生物膜形成过程中的应用。所述内容是对本专利技术的解释而不是限定。实施例1：化合物XQH-2-92的制备化合物XQH-2-92的合成路线见如下反应式：其中：(a)三乙胺，二氯甲烷，0℃至室温；(b)无水碳酸钾；无水乙腈；60℃；(c)无水甲醇，乙酰氯，室温；(d)三光气；乙酸乙酯；0℃至室温；(e)三乙胺，四氢呋喃，0℃至室温。具体反应过程如下：(1)中间体2-氯-N-(5-硝基噻唑-2-基)乙酰胺(1)的制备将5-硝基-2-氨基噻唑(1eq)和三乙胺(1.2eq)溶解于CH2Cl2中，在0℃下逐滴滴加氯乙酰氯(1.2eq)，滴加完毕自升温继续反应5h，用TLC检测反应，原料无剩余，停止反应。向反应液中加100ml的蒸馏水，水相用CH2Cl2萃取三次(3×100ml)，有机相用饱和NaCl洗两次(2×100ml)，无水硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩得粗品。粗品经硅胶柱纯化分离(二氯甲烷:甲醇＝150:1,v:v)得到纯品黄色固体，产率82％。(2)中间体4-叔丁基-(2-((5-硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗变形链球菌的噻唑类化合物XQH‑2‑92，其特征在于：该化合物化学分子式为C16H17BrN6O4S，中文名称为N‑(3‑溴苯基)‑4‑(2‑((5‑硝基噻唑‑2‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)哌嗪‑1‑甲酰胺，英文名称为N‑(3‑bromophenyl)‑4‑(2‑((5‑nitrothiazol‑2‑yl)amino)‑2‑oxoethyl)piperazine‑1‑carboxamide，分子量为469.31，其化学结构如式(1)所示：

【技术特征摘要】
1.一种抗变形链球菌的噻唑类化合物XQH-2-92，其特征在于：该化合物化学分子式为C16H17BrN6O4S，中文名称为N-(3-溴苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺，英文名称为N-(3-bromophenyl)-4-(2-((5-nitrothiazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxamide，分子量为469.31，其化学结构如式(1)所示：2.权利要求1所述噻唑类化合物XQH-2-92在制备抑制和杀伤变形链球菌(Stre...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡玮，李荀，王川东，李星，王艳，吴一波，陆地，吴昊，张云曦，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37