抗GPC3抗体和免疫偶联物制造技术

本发明专利技术提供抗GPC3抗体和免疫偶联物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及抗GPC3抗体和免疫偶联物及其使用方法。
技术介绍
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族成员，它是通过糖基磷脂酰肌醇锚连接至细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖。GPC3已显示出在超过70％的肝细胞癌活组织检查切片中高表达，但在邻近的非肿瘤组织中不表达。GPC3阳性HCC患者的无病存活率显著低于GPC3阴性HCC患者。本领域需要靶向GPC3以诊断和治疗GPC3相关病症诸如癌症的安全且有效的药剂。本专利技术满足了该需要且提供了其他益处。
技术实现思路
本专利技术提供抗GPC3抗体和免疫偶联物及其使用方法。在一些实施方案中，提供了结合至GPC3的分离的抗体。在一些实施方案中，该抗体结合至GPC3并且具有一种或多种以下特性：a)结合至重组人GPC3；b)结合至重组食蟹猴GPC3；c)结合至HepG2细胞表面上的内源性GPC3；d)结合至293细胞表面上表达的食蟹猴GPC3；e)结合至癌细胞表面上的内源性GPC3；f)结合至肝细胞癌细胞表面上的内源性GPC3；g)结合至选自HepG2、Hep3B、Huh7和JHH-7的细胞系的细胞表面上的内源性GPC3；h)结合至人GPC3的氨基酸25至137内的表位；i)结合至跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位；j)结合至全长成熟人GPC3(例如，SEQIDNO:1的氨基酸25至560或氨基酸25至580)，但不结合至人GPC3的N-末端片段(SEQIDNO:1的氨基酸25至358)或不结合至人GPC3的C-末端片段(SEQIDNO:1的氨基酸359至560或氨基酸359至580)；k)结合至人GPC3的氨基酸420至470内的表位；l)结合至人GPC3的氨基酸470至509内的表位；m)与抗体7H1竞争结合至人GPC3；n)与抗体4G7竞争结合至人GPC3；o)与抗体15G1竞争结合至人GPC3；和/或p)与抗体4A11竞争结合至人GPC3。在一些实施方案中，人GPC3包含SEQIDNO:1的序列(全长GPC3前体)或包含SEQIDNOP:1的氨基酸25至580(全长成熟GPC3)。在一些实施方案中，提供了结合人GPC3的分离的抗体，其中该抗体结合至选自以下的表位：a)人GPC3的氨基酸25至137内的表位；b)跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位；c)人GPC3的氨基酸420至470内的表位；和d)人GPC3的氨基酸470至509内的表位。在一些实施方案中，提供了结合人GPC3的分离的抗体，其中该抗体结合至人GPC3的氨基酸25至137内的表位。在一些实施方案中，该抗体结合至来自至少一个物种的GPC3，所述至少一个物种选自食蟹猴、小鼠和大鼠。在一些实施方案中，该抗体结合至来自食蟹猴、小鼠和大鼠的GPC3。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HVR-H3。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，该抗体包含(a)与SEQIDNO:2的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；(b)与SEQIDNO:3的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施方案中，该抗体包含(a)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的VH序列；(b)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的VL序列；(c)基于SEQIDNO:2的氨基酸序列的人源化VH；(d)基于SEQIDNO:3的氨基酸序列的人源化VL序列；或(e)如(a)或(c)中的VH和如(b)或(d)中的VL。在一些实施方案中，提供了结合人GPC3的分离的抗体，其中该抗体结合至跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位。在一些实施方案中，提供了结合人GPC3的分离的抗体，其中该抗体结合至全长成熟人GPC3，但不结合至由SEQIDNO:1的氨基酸25至358组成的人GPC3的N-末端片段，并且不结合至由SEQIDNO:1的氨基酸359至560或氨基酸359至580组成的人GPC3的C-末端片段。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:29的氨基酸序列的HVR-H2。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:29的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HVR-H3。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:32的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，该抗体包含：(a)与SEQIDNO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；(b)与SEQIDNO:27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些实施方案中，该抗体包含：(a)具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的VH序列；(b)具有SEQIDNO:27的氨基酸序列的VL序列；(c)基于SEQIDNO:26的氨基酸序列的人源化VH；(d)基于SEQIDNO:27的氨基酸序列的人源化VL序列；或(e)如(a)或(c)中的VH和如(b)或(d)中的VL。在一些实施方案中，提供了结合人GPC3的分离的抗体，其中该抗体结合至人GPC3的氨基酸420至470内的表位。在一些实施方案中，该抗体结合至来自至少一个物种的GPC3，所述至少一个物种选自食蟹猴、恒河猴、小鼠和大鼠。在一些实施方案中，该抗体结合至来自食蟹猴、恒河猴、小鼠和大鼠的GPC3。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:25的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的HVR-H2。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H3。在一些实施方案中，该抗体包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:25的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，该抗体包含：(a)与SEQIDNO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；(b)与SEQIDNO:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或(c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合人GPC3的分离的抗体，其中所述抗体结合至选自以下的表位：a)人GPC3的氨基酸25至137内的表位；b)跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位；c)人GPC3的氨基酸420至470内的表位；和d)人GPC3的氨基酸470至509内的表位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.22 US 62/001,8681.一种结合人GPC3的分离的抗体，其中所述抗体结合至选自以下的表位：a)人GPC3的氨基酸25至137内的表位；b)跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位；c)人GPC3的氨基酸420至470内的表位；和d)人GPC3的氨基酸470至509内的表位。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合至人GPC3的氨基酸25至137内的表位。3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体结合至来自至少一个物种的GPC3，所述至少一个物种选自食蟹猴、小鼠和大鼠。4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述抗体结合至来自食蟹猴、小鼠和大鼠的GPC3。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HVR-H3。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的HVR-H3。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)与SEQIDNO:2的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；b)与SEQIDNO:3的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的VH序列；b)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的VL序列；c)基于SEQIDNO:2的氨基酸序列的人源化VH；d)基于SEQIDNO:3的氨基酸序列的人源化VL序列；e)如(a)或(c)中的VH和如(b)或(d)中的VL。10.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合至跨越人GPC3的氨基酸R358/S359处的弗林蛋白酶裂解位点的表位。11.根据权利要求10所述的抗体，其中所述抗体结合至全长成熟人GPC3但不结合至由SEQIDNO:1的氨基酸25至358组成的人GPC3的N-末端片段，并且不结合至由SEQIDNO:1的氨基酸359至560或氨基酸359至580组成的人GPC3的C-末端片段。12.根据权利要求1、10和11中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:29的氨基酸序列的HVR-H2。13.根据权利要求1、10、11和12中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:28的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:29的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HVR-H3。14.根据权利要求1和10至13中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:31的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:32的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:33的氨基酸序列的HVR-L3。15.根据权利要求1和10至14中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)与SEQIDNO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；b)与SEQIDNO:27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。16.根据权利要求1和10至15中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的VH序列；b)具有SEQIDNO:27的氨基酸序列的VL序列；c)基于SEQIDNO:26的氨基酸序列的人源化VH；d)基于SEQIDNO:27的氨基酸序列的人源化VL序列；或e)如(a)或(c)中的VH和如(b)或(d)中的VL。17.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合至人GPC3的氨基酸420至470内的表位。18.根据权利要求1或权利要求17所述的抗体，其中所述抗体结合至来自至少一个物种的GPC3，所述至少一个物种选自食蟹猴、恒河猴、小鼠和大鼠。19.根据权利要求18所述的抗体，其中所述抗体结合至来自食蟹猴、恒河猴、小鼠和大鼠的GPC3。20.根据权利要求1和17至19中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:25的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的HVR-H2。21.根据权利要求1和17至20中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:20的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:21的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HVR-H3。22.根据权利要求1和17至21中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:23的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:24的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:25的氨基酸序列的HVR-L3。23.根据权利要求1和17至22中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)与SEQIDNO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；b)与SEQIDNO:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。24.根据权利要求1和17至23中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的VH序列；b)具有SEQIDNO:19的氨基酸序列的VL序列；c)基于SEQIDNO:18的氨基酸序列的人源化VH；d)基于SEQIDNO:19的氨基酸序列的人源化VL序列；或e)如(a)或(c)中的VH和如(b)或(d)中的VL。25.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合至人GPC3的氨基酸470至509内的表位。26.根据权利要求1或权利要求25所述的抗体，其中所述抗体结合至食蟹猴GPC3。27.根据权利要求1、25和26中任一项所述的抗体，其中所述抗体不结合至大鼠GPC3。28.根据权利要求1和25至27中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:14的氨基酸序列的HVR-H3、含有SEQIDNO:17的氨基酸序列的HVR-L3和含有SEQIDNO:13的氨基酸序列的HVR-H2。29.根据权利要求1和25至28中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQIDNO:13的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQIDNO:14的氨基酸序列的HVR-H3。30.根据权利要求1和25至29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQIDNO:15的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQIDNO:16的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQIDNO:17的氨基酸序列的HVR-L3。31.根据权利要求1和25至30中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)与SEQIDNO:10的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VH序列；b)与SEQIDNO:11的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的VL序列；或c)如(a)中的VH和如(b)中的VL。32.根据权利要求1和25至31中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)具有SEQIDNO:10的氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·波拉基斯，Y·陈，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US