一种新的硫酸头孢噻利中间体的高效制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的硫酸头孢噻利中间体的高效制备方法。具体地，本发明专利技术涉及一种新的高效制备硫酸头孢噻利中间体的方法，其涉及式(II)所示硫酸头孢噻利中间体及其制备方法，该方法反应时间较短，且收率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，尤其是式(II)所示硫酸头孢噻利中间体及其制备方法。
技术介绍
硫酸头孢噻利(Cefoselissulfate)属于第四代头孢菌素类抗生素，该药由日本藤泽药品工业公司和美国Johnson公司共同研制开发，并于1998年首先在日本上市，其商品名为FK-037，是第四代头孢菌素类抗生素的典型代表。目前，该药在体外及动物感染模型中卓越的抗菌作用已为世界范围的大量临床实验报告所证实。国内外已成功应用于外科感染、呼吸道感染、产科及妇科感染和眼科感染等。到目前为止，头孢噻利的合成有以7-叔丁氧羰基胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、式(I)化合物即7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯等为原料，分别在C-3’位引入5-氨基-1-羟乙基吡唑，在7β位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的。其中由式(I)化合物制备硫酸头孢噻利的过程中通常用甲酰基作为氨基保护基，制得式(III)中间体，但是该中间体产率不高，且易溶于水，难于提纯以用于后续反应。CN101993450A公开了一种制备硫酸头孢噻利的方法，该方法涉及式(II)的制备，但按照专利方法，式(II)的制备过程中，加入Boc2反应8小时后，原料仍有大量剩余，通常需要继续反应12小时，原料才能基本反应完全，但同时，反应时间的延长导致反应收率降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供制各式(II)所示中间体的方法，该方法由式(I)化合物与二碳酸二叔丁酯反应得式(II)所示中间体。优选地，该方法是在苄基三乙基氯化铵和甲醇条件下完成。相对于式(III)所示中间体，本专利技术所提供的中间体易于制备，且难溶于水，易于提纯以用于后续反应；该专利技术所提供的制备方法产率高，适合工业化生产。相对于CN101993450A公开的方法，本专利技术提供的中间体式(II)的制备方法反应时间较短，且收率较高。具体实施方式为了更详细的说明本专利技术，给出下述实施例，但本专利技术的范围并非限定于此。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。参考例式(I)化合物的制备CH2Cl2(3L)、PCl5(374.4g)依次加入到10L的反应瓶中，常温搅拌将内温降至0℃左右，慢慢滴加吡啶(200mL)，控制滴加速度，使内温不要超过5℃。继续反应1h后降温至-5℃，分批加入GCLE(7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯，584.4g)，控制内温在-5℃到0℃之间，继续反应3h。快速降温到-30℃，开始缓慢滴加甲醇(1500mL)，继续于-30℃反应1h。升温至-10℃，滴加1500mL水，控制温度-10到0℃反应1h。最后，再一次性加入1500mL水，搅拌5min，将反应液倒入具下口抽滤瓶中，静置分层，放出有机相，水相加入少量CH2Cl2提取，合并有机相，无水硫酸钠(1000g)干燥，抽滤，滤饼用少量CH2Cl2洗涤，将滤液滴加到异丙醚(12L)中，搅拌过夜。次日，抽滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，得淡黄色固体，刮出物料，真空干燥过夜，得产物456g。实施例一式(II)化合物的制备称取参考例产物(450g)置于5L反应瓶中，加入1，4-二氧六环(1L)，逐量加入氢氧化钠水溶液(1mol/L)500mL调节pH值8-9，接着加入苄基三乙基氯化铵(10g)，甲醇50ml，搅拌后加入二碳酸二叔丁酯(450g)，35℃反应5h。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯(1000mL)提取，分液，水层再加150mL乙酸乙酯提取，分液，合并有机相，饱和食盐水洗(250mL×2)，无水硫酸钠(200g)干燥，过滤，浓缩，得油状物，加入600mL乙酸乙酯充分溶解后向其中滴加石油醚(1000ml)析晶，搅拌1h后抽滤，滤饼常温真空干燥过夜，得白色粉末状固体506g，97.0％。MS-ESI：491.33[M+Na]+实施例二式(II)化合物的制备(参照CN101993450A)称取参考例产物(81.0g)置于2L反应瓶中，加入四氢呋喃(400mL)，三乙胺(24.3g)，降温至0-5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(48.0g)，滴加完毕，恢复至室温搅拌反应8小时，TLC检测，仍有大量原料式(I)剩余，继续搅拌反应约12小时，原料基本反应完全，反应液浓缩至150mL，加入乙酸乙酯500mL，依次用1N盐酸20mL，饱和食盐水200mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入石油醚(60-90℃)冷冻结晶，过滤，干燥，得白色固体55.0g，收率58.6％。实施例三式(III)化合物的制备制备方法同实施例一，不同之处是将实施例一中的二碳酸二叔丁酯变为甲乙酐，得白色粉末状固体120g。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)所示的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，该方法由式(I)化合物与二碳酸二叔丁酯反应得式(II)所示中间体，该方法是在苄基三乙基氯化铵和甲醇条件下完成。

【技术特征摘要】
1.式(II)所示的硫酸头孢噻利中间体的制备方法，该方法由式(I)化合物与二碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈之峰，张庆捷，陈刚胜，胡春勇，张晓瑜，
申请(专利权)人：连云港恒运医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32