一种7‑ATCA的制备工艺，包括以下步骤：（1）将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7‑ACA和甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应，经液相检测7‑ACA残留≤1%时，视为反应完全；（2）将反应液降至5～15℃，加入5～15℃纯化水，水解；（3）加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取；（4）取水层于0～10℃下滴加弱碱至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；（5）离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7‑ATCA。利用本发明专利技术的制备工艺，可得到晶型粒度好的7‑ATCA产品，产品为白色结晶体，纯度可达到99.5%以上，质量收率达到115%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物的制备
，具体涉及一种7-ATCA的制备工艺。
技术介绍
7-ATCA又称7-TMCA、7-ACT(四氮唑环），3-(1_甲基-I-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基头孢烷酸。这是一种比较常用的头孢类化学医药中间体，像头孢类药物头孢哌酮钠、头 孢米诺、头孢美唑、头孢匹胺等都是以7-ATCA为母体，再引入不同的侧链合成而得。7-ATCA 产品质量的优劣将直接影响最终产品的色级、含量、单杂，总杂等关键质量指标参数，因此 7-ATCA是影响此类头孢抗生素成品质量的关键。 而且，随着我国加入WT0、国家对药品质量的要求日益提高，同时所面临的环保压 力也越来越大以及对职工健康的保护也越来越重视，国内生产厂家将面临越来越大的竞争 压力。要改变这种现状，就必须对反应过程中所使用的溶媒和结晶工艺条件进行优化，生产 出具有国际先进水平的产品。随着市场的扩大，产品规模化生产时存在着原料以及制剂工 艺洛后、成本偏尚、广品性能不稳定等缺点，只有降低成本、提尚广品的稳定性才能在克争 中立于不败之地。 因此，如何解决含量、收率以及药品的稳定性成为了极待解决的关键问题，同时也 是我国其他原料药生产、提高产品质量的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种7-ATCA的制备工艺。 基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案:一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤 (1) 将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7-ACA和甲巯四氮唑，于 15~20°C下搅拌反应至7-ACA残留< 1%时，视为反应完全;7-ACA残留检测采用液相色谱仪 进行检测； (2) 将反应液降至5~15°C，加入5~15°C纯化水，水解； (3) 加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取； (4) 取水层于0~10°C下滴加弱碱至pH3.4~3.6，滴加过程中控制温度不超过1〇1，滴 毕，在0~10°C搅拌养晶2h; (5 )离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7-ATCA。 步骤（1)中，所述碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、甲巯四氮唑、7-ACA的 重量比为2~3:1.4~2.4:0.45~0.48:1。 步骤(2)中，水解温度为5~15°C，水解时间为20~22min;纯化水的加入量与原料 7-ACA的重量比为3~4:1。 步骤(3)中，一次萃取时二氯甲烷的加入量与原料7-ACA的重量比为5~7.5:1;二 次萃取时二氯甲烷的加入量与7-ACA的量的比例为2.5~4:1。 步骤(4)中，所述弱碱为氨水、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种。 步骤(5冲，纯化水、丙酮与7-ACA的重量比为1.5~2:2.5~3.5:1。 本专利技术制备7-ATCA的反应过程中的反应式如下： 所用原料和溶剂的量均以投料时7-ACA的量计算。如投料为lkg7_ACA原料，则相应 使用原料和溶剂量为：2kg~3kg的碳酸二甲酯，1.4kg~2.4 kg的三氟化硼碳酸二甲酯， 0.45kg~0.48kg的甲疏四氮唑，3kg~4kg的水解纯化水，一次萃取时5kg~7.5kg的二氯甲 烧，二次萃取时2.5kg~4kg的二氯甲烧，1.5kg~2kg的洗涤纯化水，2.5kg~3.5kg的洗涤丙 酮。 利用本专利技术的方法，可得到晶型粒度好的7-ATCA产品，产品为白色结晶体，纯度可 达到99.5%以上，质量收率达到115%以上。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于： (1) 本专利技术创新一种酯酰化工艺，可避免内酰胺环开环，使7ACA转化率达到99%以上；另 外，本专利技术还利用液相色谱检测技术，从而实现对7-ACA反应程度实时检测、控制，可快速准 确的检测原料剩余情况，提高工作效率； (2) 本专利技术还寻找到一种更适合用于萃取体系中的有机溶媒(碳酸二甲酯）的萃取剂， 采用本专利技术中所述萃取剂的使用比例，可将绝大部分有机溶媒以及杂质和副产物萃取出 去，得到含量可达到99.5%以上，收率达到115%以上的产品，提高含量，解决色级差、不稳定 等问题；同时，萃取后使后处理工艺的后续操作更加简便。【具体实施方式】 下面实施例只为进一步说明本专利技术，不以任何形式限制本专利技术。 实施例1 一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤： (1)将200g碳酸二甲酯和140g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA 和45g甲巯四氮唑，于15~20°C下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留< 1%时，视为反应完全； (2) 将反应液降至5~15°C，加入300g、5~15°C的纯化水，BF3水解；水解温度为5~15 °C，水解时间为20~22min; (3) 加入500g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入250g二氯甲烷二次萃取； (4) 取水层于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加过程中控制温度不超过10°(3，滴 毕，在0~10°C搅拌养晶2h; (5) 离心，得到的固体先用150g纯化水洗涤，抽干后用250g丙酮洗涤，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1.0%，烘料温度为50°C，收料称重得白色固体115.5g，质量收率 为115.5%，检测含量为99.7%(HPLC面积归一法）。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于 真空干燥箱中烘干时间4h。 实施例2 一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤： (1) 将200g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA 和46g甲巯四氮唑，于15~20°C下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留< 1%时，视为反应完全； (2) 将反应液降至5~15°C，加入300g、5~15°C的纯化水，BF3水解；水解温度为5~15 °C，水解时间为20~22min; (3) 加入600g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入300g二氯甲烷二次萃取； (4) 取水层于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加过程中控制温度不超过10°(3，滴 毕，在0~10°C搅拌养晶2h; (5) 离心，得到的固体先用180g纯化水洗涤，抽干后用300g丙酮洗涤，抽干后于真空干 燥箱中抽真空干燥至水份< 1.0%，烘料温度为50°C，收料称重得白色固体115.2g，质量收率 为115.2%，检测含量为99.8%(HPLC面积归一法）。其中，丙酮洗涤后的抽干时间为30min，于 真空干燥箱中烘干时间4.5h。 实施例3 一种7-ATCA的制备工艺，包括以下步骤： (1) 将250g碳酸二甲酯和200g三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，先后加入100g7-ACA 和48g甲巯四氮唑，于15~20°C下搅拌反应，经液相检测7-ACA残留< 1%时，视为反应完全； (2) 将反应液降至5~15°C，加入350g、5~15°C的纯化水，BF3水解；水解温度为5~15 °C，水解时间为20~22min; (3) 加入650g二氯甲烷一次萃取后，水层再加入350g二氯甲烷二次萃取； (4) 取水层于0~10°C下滴加氨水至pH3.4~3.6，滴加过程中控制温度不超过10°(3，滴 毕，在0~10°C搅拌养晶2h; (5) 离心，得到的固体先用2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑ATCA的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤∶（1）将碳酸二甲酯和三氟化硼碳酸二甲酯络合物混合后，加入7‑ACA和甲巯四氮唑，于15～20℃下搅拌反应至7‑ACA残留≤1%时，视为反应完全；（2）将反应液降至5～15℃，加入5～15℃纯化水，水解；（3）加入二氯甲烷一次萃取后，水层再加入二氯甲烷二次萃取；（4）取水层于0～10℃下滴加弱碱至pH3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；（5）离心，依次用纯化水和丙酮洗涤、干燥后得7‑ATCA。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李文杰，高德瀛，李志军，孙津鸽，刘红坤，韩新正，李红德，
申请(专利权)人：河南康达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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