制备喹唑啉衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种简练、有效且节约时间和成本的制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的方法：其为制造吉非替尼中间体或吉非替尼本身，所述方法包含使式B化合物：在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下在一锅式反应中与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备喹唑啉衍生物的方法
本专利技术涉及一种吉非替尼(gefitinib)的中间体的改良的制备方法。具体地，本专利技术涉及一种制备以下提供的式A的喹唑啉衍生物的化学方法：其中P表示氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基。
技术介绍
吉非替尼是化学名称为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺，且具有以下结构式I的苯胺基喹唑啉：吉非替尼由AstraZenecaPharmaceuticalsLP以IRESSA的商品名出售，指示在含铂药物及多西他赛(docetaxel)的化学疗法失效之后用于持续治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的单药疗法，这些患者正受益于或已受益于IRESSA(吉非替尼)。吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶领域中的首选抑制剂，其首先公开于国际专利申请WO96/33980及美国专利US5,770,599中，所公开的方法描绘于下文流程3中。此专利申请中公开的制造吉非替尼的方法涉及在6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的选择性去甲基化中使用甲磺酸及L-甲硫胺酸来获得6-羟基衍生物。然后，通过酰化6-羟基部位保护羟基，之后使6-酰基化衍生物与亚硫酰氯反应来获得氯衍生物，随后与3-氯-4-氟苯胺进行缩合。水解所得中间物，且随后3-吗啉基丙基氯化物醚化，得到吉非替尼粗品，其通过柱层析法进一步纯化。流程3-WO96/33980及US5,770,599中公开的AstraZeneca方法关于上述方法，式VII中间物由6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，经由五个步骤制备，该步骤含有在甲磺酸存在下用L-甲硫胺酸在C6处选择性移除甲基、乙酰化、氯化、SNAr反应及去乙酰化。此类方法在制造吉非替尼时具有若干缺点。主要缺点之一是在去甲基化步骤中通过使用甲磺酸及L-甲硫胺酸在C7处移除起始物质的甲基。选择性去甲基化导致形成异构杂质，其在吉非替尼的制造中必须进行进一步纯化，诸如柱层析法。方法亦涉及在吉非替尼的制造中使用亚硫酰氯以用于氯化。然而，亚硫酰氯并不环保且难以处理。印度专利申请IN2005CH00219报导一种合成6-羟基-7-甲氧基喹啉-4-(3H)-酮的方法及经由式VII中间物将6-羟基-7-甲氧基喹啉4-(3H)-酮转化成吉非替尼的另一方法。所报导的方法描绘于下文流程4中。具体的，该方法涉及使用式IV化合物，经由如下文所示的式XI-XIV中间物来制备适用于制造吉非替尼的式VII中间物。然而，该方法在制备式VII中间物中具有一个主要缺点，其仍不够简练，因为使4,5-取代的2-氨基-苯甲酰胺(XI)与HCOOH进行环化反应以得到式XII的喹唑啉-4-酮，而后续使用式XII制备式VII中间物，步骤冗长。流程4-IN2005CH00219中公开的方法中国专利CN100420676C公开一种制备吉非替尼中间体式VII的方法。CN100420676C中公开的方法描绘于下文流程5中。该方法涉及经由如下文所示的式XV及X中间物，6,7-取代的喹唑啉-4-酮(XII)在制备式VII中间物中的用途。相较于IN2005CH00219中公开的方法，该方法仅改变以式XII化合物为起始物合成式VII化合物的化学反应顺序。因此，反应步骤的数目根本未减少。虽然此专利没报导如何获得式XII化合物，但自化学观点来看式XII化合物极有可能自式IV化合物获得。因此，此方法并未提供更有效的合成途径来改善IN2005CH00219中所公开方法的缺点。流程5-CN100420676C中公开的方法印度专利申请IN2006CH00901报导一种合成吉非替尼的方法。IN2006CH00901中公开的方法描绘于下文流程6中。此方法主要涉及将式XVI化合物转化成肟，且使肟脱水而获得式XVII化合物，之后进行硝化、还原及脒形成反应以获得式XX化合物，且随后通过蒸发将式XX化合物分离成油性中间物以用于制造吉非替尼。虽然此专利申请中公开的方法由于步骤数目减少而为更有效合成吉非替尼的方法，但存在所有中间物在加工程序中须经分离的显著缺点，其在成本及时间方面不利。流程6-IN2006CH00901中公开的方法中国专利申请CN101402610A公开一种吉非替尼的合成。CN101402610A中公开的方法描绘于下文流程7中。该方法涉及用制备自3-氯-4-氟苯胺的式XXI化合物环化式XIX化合物来合成吉非替尼。然而，此方法仍需要在与式XIX化合物反应之前优先分离式XXI化合物，其工艺仍然复杂。流程7-CN101402610A中公开的方法鉴于以上所述情况，本领域需要一种制备适用于吉非替尼的制造的式VII中间体的更直接且更不费力的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备下式A喹唑啉衍生物的方法，其中P为氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基：根据本专利技术的方法包含使式B化合物或其盐：与3-氯-4-氟苯胺(VI)在制备式A喹唑啉衍生物中的一步环化。具体地，本申请的一种实施方式为一种制备式A化合物的方法，其包含使式B化合物或其盐：在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂(acidcatalyst)及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应。本申请的另一种实施方式为一种制造吉非替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包含：使式B化合物：或其盐在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应来制备上述式A化合物；将式A化合物转化成吉非替尼或其药学上可接受的盐。式A化合物可通过任何合适的方法转化成吉非替尼，例如公开文献中已公开的方法。例如，式A化合物可通过羟基与4-(3-氯丙基)吗啉或4-(3-溴丙基)吗啉的亲核取代反应，以及在必要时在亲核取代反应之前通过任何合适的方法脱去羟基-保护基而转化成吉非替尼。优选地，不具有羟基-保护基的式A化合物(即，P为氢)可通过使式A化合物与4-(3-氯丙基)吗啉(VIII)反应以形成吉非替尼。本专利技术的主要优点为提供一种制备式A喹唑啉衍生物的简练且有效的方法，该式A喹唑啉衍生物是关键中间物，且可用于制备吉非替尼。如本文中所使用，术语“羟基-保护基”是指可保护化合物(例如，式A化合物)上的羟基免受非所需反应的任何合适基团。一般羟基-保护基在刊物GreensProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(PerterG.M.WuTs及TheodoraW.Greene,JohnWiley&Sons,Inc.第4版,2007)中公开。例如，羟基保护基可为酰基、烷基、苯基、取代的苯基、苯甲基或取代的苯甲基，优选为甲基、苯甲基或对甲氧基苯甲基。本文中论述的N,N-二烷基甲酰胺缩醛优选为具有式的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R1、R2、R3、R4独立地为含有1至10个碳原子的烷基，优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式A化合物的方法，其中P为氢、3‑(吗啉基)丙基或羟基‑保护基，所述方法包含使式B化合物或其盐：在N,N‑二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3‑氯‑4‑氟苯胺(VI)反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式A化合物的方法，

其中P为氢、3-(吗啉基)丙基或羟基-保护基，所述方法包含使式B化合物或其盐：



在20℃-100℃的温度下，在N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂及溶剂存在下与3-氯-4-氟苯胺(VI)反应，
其中，所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为具有式的N,N-二烷基甲酰胺缩醛，其中R1、R2、R3、R4独立地为含有1至10个碳原子的烷基，所述溶剂选自乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合，或选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和丙酮。


2.如权利要求1的方法，其中所述N,N-二烷基甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。


3.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂选自乙酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸和三氟乙酸。


4.如权利要求1的方法，其中所述布朗斯特酸催化剂为乙酸或三氟乙酸。


5.如权利要求1的方法，其中所述溶剂选自以下组成的组：乙酸、甲苯、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和其组合。


6.如权利要求5的方法，其中所述溶剂为AcOH和甲苯的混合物。


7.如权利要求2的方法，其中相对于所述式B化合物的摩尔量，式VI及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔当量分别为1-2及1-1.5。


8.如权利要求1的方法，其中所述式A化合物自二甲亚砜与水的混合物或二甲亚砜与乙腈...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝恒，吕习周，
申请(专利权)人：神隆医药常熟有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32