本发明专利技术涉及一种检测与编码OAS1的基因有关的突变的方法。这一突变和其他所揭示的突变与人类对包括C型肝炎的病毒感染的抗性有关。本发明专利技术也提供一种由所述突变基因编码的蛋白质或多肽或编码所述蛋白质或多肽的聚核苷酸组成的治疗剂。本发明专利技术也提供对人类OASI呈特异性的包括反义寡核苷酸的人类OAS1抑制剂、方法和组合物。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种检测与编码OAS1的基因有关的突变的方法。这一突变和其他所揭示的突变与人类对包括C型肝炎的病毒感染的抗性有关。本专利技术也提供一种由所述突变基因编码的蛋白质或多肽或编码所述蛋白质或多肽的聚核苷酸组成的治疗剂。本专利技术也提供对人类OASI呈特异性的包括反义寡核苷酸的人类OAS1抑制剂、方法和组合物。【专利说明】检测与抗病毒感染性有关的基因0AS1中的突变的方法本申请是申请号为200480038606.9 (第一分案申请的申请号201110036354.8)，申请日为2004年10月22日， 申请人:为伊洛默格生物科学公司，专利技术名称为“检测与抗病毒感染性有关的基因OASl中的突变的方法”的中国专利技术专利的分案申请。
本专利技术涉及一种用于检测人类寡腺苷酸合成酶基因中的突变的方法及所编码的蛋白质及其抗体的用途，其中突变赋予对黄病毒感染(包括C型肝炎感染)的抗性，且突变与包括前列腺癌和糖尿病的其他病状有关。
技术介绍
迄今为止已鉴别许多疾病，其中人类群体中存在天然的感染抗性。Alter和Moyer, J.Acquir.1mmune Defic.Syndr.Hum Retrovirol.18 增刊 I:S6-10 (1998)报导在诸如注射药物使用者的高危群组中的C型肝炎病毒感染(HCV)高达90%。然而，尚未有文献确认剩余的10%明显对抗感染的机制为何。在HCV感染中起作用的蛋白质包括2-端、5-端寡腺苷酸合成酶。OAS是干扰素诱导的蛋白质，其特征为能催化2-端、5-端腺苷寡聚物(2-5A)的合成。Hovanessian等人，EMB06:1273-1280(1987)发现经干扰素治疗的人类细胞含有数种与40 (OASl)、46 (OASl)、69及IOOkD的蛋白质对应的OAS0 Marie等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.160:580-587(1989)产生高度特异性的抗 p69 (69_kD 0AS)多克隆抗体。通过以抗p69抗体筛检经干扰素治疗的人类细胞表达文库，Marie和Hovanessian,J.Biol.Chem.267:9933-9939(1992)分离出部分0AS2 cDNA。他们以部分cDNA筛检另外的文库并回收编码两个0AS2同功异型物(isoform)的cDNA。较小的同功异型物由两个3-端未转译区长度不同的mRNA编码。Northern印迹分析揭示0`AS2表达为人类细胞中四个由干扰素诱导的mRNA。所预测的0AS2蛋白质具有共同的683-氨基酸序列及不同的3-端末端。根据活体外转录/转译产物的SDS-PAGE，两个同功异型物的分子质量为69和71kD。两个同功异型物在活体外均显示出OAS活性。序列分析表明0AS2含有两个由富含脯氨酸的假定连接子区所分隔的OASl同源域。N末端及C末端域分别为41%和53%相同于0AS1。通过突光原位杂交和通过包含于定位克隆之内，Hovanian等人，Genomics52:267-277(1998)确定 0AS1、0AS2 和 0AS3 基因是由 12q24.2 上的 130-kb 区丛集。2-5A 结合至降解病毒及细胞RNA的核糖核酸酶I并激活其，从而导致细胞蛋白质合成的抑制和病毒复制的削弱。被称为OASL的第四种人类OAS基因与0AS1、0AS2和0AS3的不同在于OASL缺乏酶活性。OASL基因编码双域蛋白质，其是由融合至与泛素的串联重复同源的164-氨基酸C 末端域的 OAS 单兀组成。(Eskildsen 等人，Nuc.Acids Res.31:3166-3173, 2003 ；Kakuta等人，J.1nterferon & Cytokine Res.22:981-993,2002)由于其在抑制病毒复制和病毒感染中的作用，因此此项技术中需要抑制与OASl活性有关的病毒复制的方法和组合物，包括进一步需要抑制HCV复制的基于抑制剂的疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及检测与C型肝炎抗性有关的突变，所述突变的特征在于其为寡腺苷酸合成酶I基因中的点突变。在一实施例中，涵盖一种人类基因筛检方法。所述方法包含对分离自人类的核酸样本分析寡腺苷酸合成酶I基因点突变的存在，所述点突变的特征为在根据Genbank序列登记号第NT_009775.13号(连续核苷酸2，130,000-2，157，999，其以SEQ ID NO: 19显示于图2 中)的寡腺苷酸合成酶 I 基因(OASl)的 2135728、2135749、2135978、2144072、2144088、2144116、2144321、2131025、2133961、2139587、2144294、2144985、2156523 或 2156638 核苷酸位置处的碱基取代或在2156595核苷酸位置处的碱基缺失。在一优选实施例中，所述方法包含于扩增条件下以聚合酶链式反应(PCR)引物对处理来自人类的基因组DNA样本，以扩增含有寡腺苷酸合成酶I基因NT_009775.13的 2135728、2135749、2135978、2144072、2144088、2144116、2144321、2131025、2133961、2139587、2144294、2144985、2156523、2156595 或 2156638 核苷酸位置的人类基因组DNA 区。PCR处理产生含有所述区的扩增产物，然后分析其点突变的存在。在另一实施例中，本专利技术提供一种由在NT_009775.13的2135728、2135749、2135978、2144072、2144088、2144116、2144321、2131025、2133961、2139587、2144294、2144985、2156523、2156595或2156638位置处具有至少一个突变的基因所编码的蛋白质，和所述蛋白质用以制备抗病毒感染、优选为黄病毒感染、最优选为C型肝炎感染用的诊断剂的用途。在特定实施例中，所述诊断剂为抗体。 在另一实施例中，本专利技术提供一种用于预防或抑制病毒感染、优选为黄病毒感染、最优选为C型肝炎病毒感染的治疗化合物，其中所述治疗化合物为由在NT_009775.13的 2135728、2135749、2135978、2144072、2144088、2144116、2144321、2131025、2133961、2139587、2144294、2144985、2156523、2156595 或 2156638 位置处具有至少一个突变的 OASl基因所编码的蛋白质。在其他实施例中，所述治疗化合物为编码蛋白质的聚核苷酸，诸如DNA 或 RNA。在另一实施例中，本专利技术提供一种用于预防或抑制病毒感染、优选为黄病毒感染、最优选为C型肝炎病毒感染的治疗化合物，其中所述治疗化合物为具有以下序列的蛋白质:SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:32、SEQID N本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含由一氨基酸序列组成的多肽的组合物在制备治疗哺乳动物中病毒感染的药物中的用途，其中所述氨基酸序列选自由SEQ?ID?NO:20?30,SEQ?ID?NO:32?35和SEQ?ID?NO:46?52组成的群组。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖恩·P·艾度纳托，查尔斯·L·麦格尼斯，盖瑞·罗森堡，克莉斯汀娜·A·席尔，蒂埃里·吉尔洛德约克斯，
申请(专利权)人：奇尼塔二有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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