SMAD7的治疗应用制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗炎性和/或组织损伤病症的方法和组合物。特别地，描述了局部地或全身地递送到炎症和/或组织损伤部位的Smad7组合物的用途。另一些具体的实施方案涉及由放射和/或化学治疗引起的副作用(包括但不限于粘膜炎)的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SMAD7的治疗应用本申请要求2010年9月22日提交的美国临时申请序列号61/385，445的优先权，其全部内容通过引用并入本文。1.联邦资助研究本专利技术的实施方案的一部分由美国国立卫生研究院授予的资助号GM70966支持。美国政府享有本专利技术的某些权利。I1.
本专利技术一般地涉及肿瘤和癌症治疗、炎性疾病及慢性伤口愈合领域。更特别地，本专利技术涉及用于治疗炎性疾病、慢性伤口愈合/溃疡和由化学治疗和放射治疗以及军人/工人/安全员/救援人员过度暴露于放射所引起的副作用的方法和组合物。在某些实施方案中，副作用可包括口腔粘膜炎、肠粘膜炎和骨髓衰竭。在一些具体的实施方案中，提供了Smad7 (mothers against decapentaplegic-7)蛋白组合物预防或治疗上述适应症的用途。N1.
技术介绍
炎症是生物体去除损伤性刺激和起始愈合过程的保护性尝试。没有炎症,伤口和感染永远不会愈合。类似地，组织的进展性破坏将危害生物体的存活。但是，慢性炎症也可引起多种疾病，例如花粉热、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、银屑病甚至癌症(例如，胆囊癌)，而急性炎症可通过对急性刺激的过度应答而引起损伤。因此，炎症通常受到机体的密切调节。 如上所述，炎症可分为急性或慢性。急性炎症是机体对有害刺激的初始应答，并且是通过血浆和白细胞(特别是粒细胞)从血液到受损组织增加的移动实现的。一系列生物化学事件传播炎性应答并使其成熟,涉及局部血管系统、免疫系统和受损组织内的多种细胞。持久的炎症(称为慢性炎症)引起存在于炎症部位的细胞类型的进展性改变，并且特征在于组织在炎性过程中同时破坏和愈合。急性炎症在组织损伤后数秒至数分钟之内开始。损伤可以是纯物理损伤，或者其可涉及免疫应答的活化。发生3个主要过程:(a)由血管(小动脉)扩张引起增加的血流供应该区；(b)毛细血管增加的渗透性使得流体和血液蛋白质移动进入间质空间；以及(C)嗜中性粒细胞(以及可能少许巨噬细胞)迁移出小静脉并进入间质空间。一种特定类型的炎性损伤源于治疗剂的使用，许多治疗剂旨在于患病组织或器官中产生炎症，但不幸的是，它们很少能够特异性地靶向那些区域。例如，超过80%的口腔癌患者采用放射治疗来治疗，而这些个体中的至少75%将发生口腔粘膜炎。口腔粘膜炎还发生于接受造血干细胞移植的患者和需要放射治疗和/或化学治疗的其它癌症患者中，并且通常是放射治疗最严重的并发症。严重的口腔粘膜炎极其疼痛，并且不利于经口摄取。患有口腔粘膜炎的对象通常需要长期疼痛药物治疗以缓解该病症的症状。除炎症之外，化学和放射诱导的DNA损伤和细胞死亡二者也引起骨髓衰竭，导致死亡。这只是两个实例，如果更好地调节，不仅可以显著节省医疗保健花费，还可以在相当大程度上防止痛苦、患者的功能丧失、死亡。专利技术概沭因此，根据本专利技术，提供了用于在对象中治疗炎性病症和/或组织损伤病症的方法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7(mothers against decapentaplegichomolog7)。Smad7可作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体(例如病毒载体或非病毒载体)提供。组合物可包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白，并且所述Smad7蛋白融合物还可包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域,所述方法还包括提供所述活化剂。Smad7可于贴剂(patch)上的制剂中、凝胶状组合物中、在微球中、在微珠中或在其组合中提供。所述贴剂可包括生物可降解贴剂，例如藻酸聚合物(alginate)。Smad7可局部提供到受影响的区域或者全身提供。所述方法还可包括向所述对象施用第二粘膜炎治疗，例如粘性2%利多卡因、小苏打溶液(baking soda solution)、盐水溶液、BAX溶液(利多卡因、苯海拉明、山梨醇和胃能达(Mylanta))、β胡萝卜素、生育酚、激光照射、硝酸银、米索前列醇(misoprostol)、甲酰四氢叶酸(Ieucovorin)、全身性角质形成细胞生长因子、己酮可可碱(pentoxifylline)、别嘌呤醇、全身性硫糖铝、葡萄糖酸氯己定或冷冻治疗。所述组合物可包含可检测标志物。所述炎性病症选自:粘膜炎、银屑病、自身免疫病、慢性伤口、创伤(trauma)、化学治疗、放射治疗或细胞因子治疗。所述方法还可包括再次向所述对象施用所述组合物。在另一实施方案中，提供了用于在进行放射治疗和/或化学治疗的对象中治疗或预防口腔粘膜炎的方法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7 (mothers againstdecapentaplegic homolog7)。Smad7可作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体(例如病毒载体或非病毒载体)提供。组合物可包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白，并且所述Smad7蛋白融合物还可包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域，所述方法还包括提供所述活化剂。Smad7可于贴剂上的制剂中、在凝胶组合物中、在微球中、在微珠中或在其组合中提供。贴剂可包括生物可降解贴剂，例如藻酸聚合物。Smad7可局部提供到受影响的区域或者全身提供。所述方法还可包括向所述对象施用第二粘膜炎治疗，例如粘性2 %利多卡因、小苏打溶液、盐水溶液、BAX溶液(利多卡因、苯海拉明、山梨醇和胃能达)、β胡萝卜素、生育酚、激光照射、硝酸银、米索前列醇、甲酰四氢叶酸、全身性角质形成细胞生长因子、己酮可可碱、别嘌呤醇、全身性硫糖铝、葡萄糖酸氯己定或冷冻治疗。所述对象可包括具有移植物的对象、患癌症的对象或患需要放射治疗之病症的对象，所述对象患癌症时所述癌症选自:口腔癌、结肠癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌和用上半身放射或重复的化学治疗周期治疗的其它癌症。所述对象可以已接受上半身放射。该方法还可包括再次向所述对象施用所述组合物。在又一实施方案中，提供了用于在对象中治疗口腔粘膜炎的药盒，其包含:(a)Smad7试剂组合物；和(b)递送系统。所述试剂可包括Smad7蛋白，其任选地与蛋白质转导结构域(PTD)融合，和/或任选地与防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域融合，并且所述药盒还包含所述活化剂。所述试剂可以是Smad7表达载体，例如病毒表达载体或非病毒表达载体。所述递送系统可包括凝胶、油膏或贴剂递送系统。所述组合物可以是冻干的。所述药盒还可包含可药用缓冲剂、溶剂或稀释剂。一些实施方案涉及在患有或被怀疑发生口腔粘膜炎或银屑病的对象中上调TGF- β和/或NF- κ B抑制分子。在某些实施方案中，本文的组合物和方法涉及对对象诱导Smad7 (mothers against decapentaplegic homolog7)基因或蛋白水平或者引入 Smad7 组合物以治疗患有本文所公开之病症的对象。另一些实施方案涉及在有此治疗需要的对象中过表达 Smad7 (mothers against decapentaplegic homolog7)基因和 / 或诱导 Smad7 蛋白水平。一些实施方案涉及使用Smad7重组形式的组合物在对象中表达Smad7。本文的另一些实施方案涉及在接受或将接受放射治疗或化学治疗的对象中治疗或预防口腔粘膜炎。在某些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.22 US 61/385,4451.用于在对象中治疗炎性病症的方法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7(mothers against decapentaplegic homolog7)。2.根据权利要求1所述的方法，其中Smad7作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体提供。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述Smad7蛋白融合物还包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域，并且所述方法还包括提供所述活化剂。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述表达载体是病毒载体。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述表达载体是非病毒载体。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述Smad7在贴剂上的制剂中、在凝胶组合物中、在微球中、在微珠中或在其组合中提供。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述贴剂包括生物可降解贴剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物可降解贴剂包含藻酸聚合物。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述Smad7局部提供到受影响区域。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述Smad7全身地提供。 10.根据权利要求1所述的方法，其还包括向所述对象施用第二粘膜炎治疗。 11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第二粘膜炎治疗是粘性2%利多卡因、小苏打溶液、盐水溶液、BAX溶液(利多卡因、苯海拉明、山梨醇和胃能达)、β胡萝卜素、生育酚、激光照射、硝酸银、米索前列醇、甲酰四氢叶酸、全身性角质形成细胞生长因子、己酮可可碱、别嘌呤醇、全身性硫糖铝、葡萄糖酸氯己定或冷冻治疗。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含可检测标志物。13.根据权利要求1所述的方法，其中急性炎性病症选自粘膜炎、银屑病、自身免疫病、慢性伤口、创伤、化学治疗、放射治疗或细胞因子治疗。14.用于在进行放射治疗和/或化学治疗的对象中治疗或预防口腔粘膜炎的方法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7 (mothers against decapentap legichomolog7)。15.根据权利要求14所述的方法,其中Smad7作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体提供。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述Smad7蛋白融合物还包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓京，优素福·里法利，张庆红，
申请(专利权)人：科罗拉多大学董事会，
类型：
国别省市：