本发明专利技术涉及制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体。换言之，本发明专利技术涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本发明专利技术的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体。换言之，本专利技术涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本专利技术的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。【专利说明】制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体相关申请本申请为2009年I月16日提交的、专利技术名称为“制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体”的PCT申请PCT/EP2009/050510的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年8月23日，申请号为200980106172.4。
本专利技术涉及药学领域。更具体而言，本专利技术涉及生产NEP抑制剂或其前药的新方法，特别是包含作为骨架的Y-氨基-S-联苯基-a-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。内源性心钠肽(ANP)，也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和舒张血管作用。天然的ANF肽可以通过代谢失活，特别是通过公认为相当于中性肽链内切酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶而失活，也与例如脑啡肽的代谢性失活有关。在本
中，联芳基取代的膦酸衍生物已知可以用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制其降解为活性更小的代谢物而延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和舒张血管性能。因此，NEP抑制剂特别可以用于治疗对中性肽链内切酶(EC3.4.24.11)的抑制有响应的病症和疾病，特别是心血管病，例如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心衰。NEP-抑制剂的制备方法是已知的。US5217996公开了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物的制备方法，它们用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂。US5217996公开了 N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙·酯的制备方法。在所述化合物的制备中，将N-叔-丁氧基羰基_(4R)_(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯炭存在下氢化。该方法的主要缺点在于此类氢化步骤选择性不太高，产生了作为非对映异构体的80: 20混合物的N-叔-丁氧基羰基- (4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。另外，该制备N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2)-甲基(2) - 丁烯酸乙酯的方法需要D-酪氨酸作为原料，它是非天然氨基酸，不易获得。【权利要求】1.制备式（7)化合物或其盐的方法： 2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法:3.制备式(4)化合物或其盐的方法: 4.制备式(5)化合物或其盐的方法： 5.制备式（4)化合物或其盐的方法： 6.制备式(4)化合物或其盐的方法: 7.制备式(4)化合物或其盐的方法: 8.制备式（6)化合物或其盐的方法： 9.制备式(9)化合物或其盐的方法: 10.权利要求9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中所述过渡金属选自元素周期表中的9或10族，例如PcUPt或Ir ;并且任选在碱存在下进行。11.权利要求10的方法，其中所述催化剂选自: 披钯炭、钯-氧化铝、钯-碳酸钙、钯-氧化钛、钯-硫酸钡、钯-氧化锌、钯-二氧化硅/氧化铝、钼炭、铱-炭和铱-碳酸钙。12.制备式(5)化合物或其盐的方法: 13.制备式（4)化合物或其盐的方法： 14.制备式（4)化合物或其盐的方法： 15.制备式(16)化合物或其盐的方法: 16.制备式(16)化合物或其盐的方法: 17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法: 18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法: 19.制备式(2)化合物或其盐的方法: 20.制备式(I)化合物或其盐的方法: / 21.权利要求20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在碱或酸存在下进行。22.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物，该复合物包括选自元素周期表7、8或9族的过渡金属和手性配体。23.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物选自2、、' 、BF4 Cl、BArF 和2 ;优选BF4 或。24.权利要求22或23的方法，其中所述手性配体选自Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戍烧配体、阻转异构体配体、BoPhoz配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、BDPP配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戍烧配体、阻转异构体配体及其混合物。25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述手性配体选自BoPhoz (R) -Cy-MeBoPhoz ;BoPhoz (R)-苯乙基-(S)-BoPhoz ;阻转异构体 SL-A101-1 ;阻转异构体 SL-A109-2 ；SL-A116-2 ;阻转异构体 SL-Al 18_1 ;阻转异构体 SL-A132-2 ；FenphosSL-F131-1 ；Fenphos SL-F132-1 ；Fenphos SL-F133-1 ；Fenphos SL-F134-1 ；FenphosSL-F135-1 ；Fenphos SL-F 355-1 ；Fenphos SL-F356-1 ；Fenphos SL-F365-1 ；JosiphosSL-J005-2 ；SL-J505-1 Josiphos SL-J008-1 Josiphos SL-JO13-1 Josiphos SL-J301-1 ；Josiphos SL-J403-1 ；Josiphos SL-J408-1 ；Josiphos SL-J430-1 ；Josiphos SL-J431-1 ；Josiphos SL-J501-1 ；Josiphos SL-J504-1 ；Josiphos SL-J504-2 ；Josiphos SL-J505-2 ；Josiphos SL-J506-1 ；Mandyphos SL-M002-1 ；Mandyphos SL-M003-1 ；MandyphosSL-M004-1 ；Mandiphos SL-M009-1 ；Mandiphos SL-M010-1 ;磷杂环戊烷 SL-P051-1 ；Taniaphos SL-T001-1 ；Taniaphos SL-TOO1-2 ；Taniaphos SL-T003-1 ；TaniaphosSL-T021-2 ；(S, S)-BDPP ；ffalphos SL-ffOOl-1；ffalphos SL-W005-1 ；ffalphos SL-W008-1 ；Walphos SL-W008本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式(7)化合物或其盐的方法：其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3?8个、例如4?7个环原子，所述方法包括使得式(8)化合物或其盐：其中R1为氢或氮保护基团，?与式(13)、(14)或(15)的胺及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体；?或与通过将式(18)化合物与式M?O?R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物；?或与其混合物反应；其中：每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3?8个、例如4?7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基；X和X’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子R8?O?，其中R8如上所定义，甲酸根或三溴化物；M为碱金属或碱土金属；并且M1为碱金属、碱土金属或铵；获得式(7)化合物。FSA00000883633900011.tif,FSA00000883633900012.tif,FSA00000883633900013.tif,FSA00000883633900021.tif...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·胡克，B·里斯，D·考夫曼，M·纳普，E·巴佩特，P·波莱克斯，J·梅德洛克，A·扎诺蒂杰龙萨，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。