抗病毒的杂环化合物制造技术

式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒的杂环化合物本专利技术提供了非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、痕病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice, C. M. , Flaviviridae The viruses and theirreplication.在Fields Virology 中，编者B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven 出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9. 4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’ UTR组成。HCV的遗传分析已经识别了 6种主要的基因型，它们有超过30%的DNA序列不同。已经区分了 30种以上的亚型。在美国，大约70%的受感染个体患有Ia型和Ib型感染。在亚洲，Ib 型是最普遍的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 19993 693-716 ；J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，I型感染对治疗的耐受性比 2 型或 3 型基因型更强(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. ,200013 :223-235)。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5 (NS5B)的羧基部分含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。据信由HCV RNA基因组编码的大部分非结构蛋白参与了 RNA复制。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述R.G.Gish，Sem.Liver. Dis, 199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R. , Scientific American,1999 年 10 月，80-85 ;G.Lake-Bakaar, Currentand Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033 (3) :247-253;P. Hoffmann 等人，Recent patenton experimental therapy for hepatitis C virusinfection(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) 1707-1723 ；M. P. Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin.Investing. Drugs 2003 12(8) : 1269-1280 ;S. _L. Tan 等人，Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Z. Wu 和 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCVChemotherapy, Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219。利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-lH-三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林在40%患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定)是一种在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林的利巴韦林前药(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) 33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素a和一种干扰素3，2型包括干扰素Y。I型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续病毒学应答和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。PEGASYS 是干扰素a -2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-INTRON 是干扰素a -2b和12kD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) :13631383 ；A. Kozlowski和 J. M. Harris, J. Control. Release,2001 72 :217-224)。目前利巴韦林与干扰素-a的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56%的I型HCV患者中产生了持续病毒学应答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80% (Walker,同上)。不幸的是，组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·钦，J·德文森特菲达尔格，J·李，A·ST·吕，K·L·麦凯莱布，R·C·舍恩菲尔德，F·X·塔拉马斯，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：