螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其制备方法、中间体、药物组合物及其应用。本发明专利技术的螺环化合物具有作为蛋白激酶抑制剂、包括作为c-Met等酪氨酸激酶抑制剂的活性，并可用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等，或者用于制备治疗这些疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
本专利技术具体的涉及一种螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
技术介绍
肿瘤的增值、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号转导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号转导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶。蛋白激酶是一类磷酸基转移酶，其酶学功能是将ATP的γ磷酸基转移至相应蛋白底物的氨基酸残基上，使其磷酸化。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病（如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等）的主要原因。而在整个蛋白激酶家族中，酪氨酸激酶与肿瘤发生发展密切相关。肝细胞生长因子受体（HGFR，也称作MET，通常称作c-Met）是酪氨酸激酶家族的重要成员之一(Eur.J.Cancer,2008,44(5),641-651)，其持续激活是组织细胞癌变或癌增殖亢进的重要原因：破坏肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动；激活血管内皮细胞以及引进血管内皮细胞的增殖和迁移作用；参与肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得转移的能力。肝细胞生长因子（HGF）是一种具有多重生物学活性的细胞分子，其基因定位于染色体7q21.1，其活性形式是由一对二硫键连接69KDα链和34KDβ链组成（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100(22)，12654-12659），表达于多种上皮细胞和间充质起源的细胞，通过旁分泌和自分泌的形式发挥其生物学活性。C-Met是HGF的高亲和性配体，由c-Met原癌基因编码，其基因定位于染色体7q31，它是由45KD的α链和145KD的β链组成的190KD的跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体家族，广泛地表达于多种人体正常组织，但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变(Adv.CancerRes.,2008,100,1-33)。当c-Met与HGF结合后，HGF/c-Met信号通路即被活化，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。由于c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点(NatureRev.,2008,7(6),504)。尤为引人注目的是，2007年一项研究表明met基因的扩增与20%的EGFR-TKIs获得性耐药密切相关(Science,2007,316(5827),1039)，该发现极大地推动了靶向Met的抗肿瘤药物研发，使寻找新颖高效的c-Met抑制剂成为医药界研究的前沿热点。虽然近年来有关于靶向c-Met或HGF的单克隆抗体，核酶及反义RNA等生物制剂的文献报道（GeneTherapy,2004,11,325；CancerSci.,2003,94,321），同时也有不少有关小分子c-Met蛋白激酶抑制剂的技术被公开(参考专利WO2006021881,WO2008053157,WO2005030144,WO2010056960,CN200480010633,CN201010205187和US2005239820等)，但仍然需要在活性，安全性和药代动力学等性质得到改善的小分子c-Met蛋白激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。本专利技术的螺环化合物是一种高效、低毒的蛋白激酶抑制剂，可用于预防或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病。本专利技术提供了一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，式I中：Y为N或CR11，X、W、T和U独立地为不存在、CR1、S、O、N或其中X、W、T和U中最多有一个为不存在、S或O，最少有两个为CR1；较佳的，X、W、T和U均为CR1（如均为CH），或者X为S，W、T和U中有一个为不存在，其余两个均为CR1（如均为CH），或者X为N，W、T和U均为CR1（如均为CH）；L1和L2独立地为不存在、或为取代或未取代的C1-3亚烷基，其中同一碳上或不同碳上的取代基或L1上的取代基和L2上的取代基可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或未取代的C3-6的脂环或杂脂环，L1和L2不同时为不存在；G为CR2R3、NR0、O、C(=NR13)或C(O)；A和B各自独立地选自C1~C3亚烷基、C(O)、C(=NR13)、O、S、或不存在，或者A和B连接为C(R12)=C(R12)；D为O、S、CR2R3或不存在；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(=NR13)、O或S；由X、W、T、U、A、B、D、L1、G、和L2所形成的三环体系的环原子个数不小于13；R0选自氢、C1-12烷基（优选C1~C6烷基，进一步优选C1~C3烷基）、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、—S(O)mR7、—SO2NR7R8、—NR7R8、—C(O)R7、—NR7C(O)R8、—(CR9R10)nC(O)OR7、—C(=NR9)NR7R8、—NR7C(O)NR8R9、—NR7S(O)PR8或—C(O)NR7R8；R1、R2、R3和R6各自独立为氢、氘、卤素（如F）、CN、C1-12烷基（优选C1-6烷基，进一步优选C1-3烷基）、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、—S(O)mR7、—SO2NR7R8、—S(O)2OR7、—NR7R8、—(CR9R10)nOR7、—C(O)R7、—OC(O)R7、—O(CR9R10)nR7、—NR7C(O)R8、—(CR9R10)nC(O)OR7、—(CR9R10)nNCR7R8、—C(=NR9)NR7R8、—NR7C(O)NR8R9、—NR7S(O)PR8或—C(O)NR7R8；其中R2和R3可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或不取代的C3-6的脂环或杂脂环；R4和R5各自独立为氢、氘、卤素、CN、C1-12烷基（优选C1-6烷基，进一步优选C1-3烷基）、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；R4和R5可以结合形成C3-12环烷基、或3-12元杂脂环；K为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；R11为氢、氘、卤素、NO2、CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基、5-12元杂芳基、-S(O)mR7、-SO2NR7R8、—S(O)2OR7、—NR7R8、—(CR9R10)nOR7、—C(O)R7、—OC(O)R7、-O(CR9R10)nR7、-NR7C(O)R8、-(CR9R10)nC(O)OR7、-(CR9R10)nNCR7R8、-C(=NR9)NR7R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7S(O)PR8或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，式I中：Y为N或CR11，X、W、T和U独立地为不存在、CR1、S、O、N或其中X、W、T和U中最多有一个为不存在、S或O，最少有两个为CR1；L1和L2独立地为不存在、或为取代或未取代的C1?3亚烷基，其中同一碳上或不同碳上的取代基或L1上的取代基和L2上的取代基可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或未取代的C3?6的脂环或杂脂环，L1和L2不同时为不存在；G为CR2R3、NR0、O、C(=NR13)或C(O)；A和B各自独立地选自C1~C3亚烷基、C(O)、C(=NR13)、O、S、或不存在，或者A和B连接为C(R12)=C(R12)；D为O、S、CR2R3或不存在；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(=NR13)、O或S；由X、W、T、U、A、B、D、L1、G、和L2所形成的三环体系的环原子个数不小于13；R0选自氢、C1~C12烷基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基、?S(O)mR7、?SO2NR7R8、?NR7R8、?C(O)R7、?NR7C(O)R8、?(CR9R10)nC(O)OR7、?C(＝NR9)NR7R8、?NR7C(O)NR8R9、?NR7S(O)PR8或?C(O)NR7R8；R1、R2、R3和R6各自独立的为氢、氘、卤素、CN、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基、—S(O)mR7、—SO2NR7R8、—S(O)2OR7、—NR7R8、—(CR9R10)nOR7、—C(O)R7、—OC(O)R7、—O(CR9R10)nR7、—NR7C(O)R8、—(CR9R10)nC(O)OR7、—(CR9R10)nNCR7R8、—C(=NR9)NR7R8、—NR7C(O)NR8R9、—NR7S(O)PR8或—C(O)NR7R8；其中R2和R3可以与所连接的碳原子一起形成一个取代的或不取代的C3?6的脂环或杂脂环；R4和R5各自独立为氢、氘、卤素、CN、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C3?12环烷基或3?12元杂环烷基；R4和R5可以结合形成C3?12环烷基、或3?12元杂脂环；K为C6?12芳基、5?12元杂芳基、C3?12环烷基或3?12元杂环烷基；R11为氢、氘、卤素、NO2、CN、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基、—S(O)mR7、—SO2NR7R8、—S(O)2OR7、—NR7R8、—(CR9R10)nOR7、—C(O)R7、?OC(O)R7、—O(CR9R10)nR7、—NR7C(O)R8、—(CR9R10)nC(O)OR7、—(CR9R10)nNCR7R8、—C(=NR9)NR7R8、—NR7C(O)NR8R9、—NR7S(O)PR8或—C(O)NR7R8；R13为氢、羟基、CN、C1?12烷基、C1?12烷氧基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基、—S(O)mR7、—SO2NR7R8、—S(O)2OR7、?NR7R8、?(CR9R10)nOR7、?C(O)R7、?OC(O)R7、?O(CR9R10)nR7、?NR7C(O)R8、?(CR9R10)nC(O)OR7、?(CR9R10)nNCR7R8、?C(=NR9)NR7R8、?NR7C(O)NR8R9、?NR7S(O)PR8或?C(O)NR7R8；R7和R8各自独立地为氢、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基；或R7和R8与它们所连接的氮一起结合形成任选含有1?3个选自N、O和S的另外杂原子的4?12元杂脂环或5?12元杂芳基；或R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基或5?12元杂芳基；R9和R10各自独立地为氢、氘、卤素、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基、5?12元杂芳基；或R9和R10与它们所连接的氮一起结合形成任选含有1?3个选自N、O和S的另外杂原子的4?12元杂脂环或5?12元杂芳基；或R9和R10与它们所连接的碳原子结合形成C3?12环烷基、C6?12芳基、3?12元杂环烷基或5?12元杂芳基；R12为...

【技术特征摘要】
2012.03.06 CN 201210058607.61.一种如式I或式II所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，式I或式II中：Y为N或CR11，X、W、T和U独立地为不存在、CR1、S、O或N，其中X、W、T和U中最多有一个为不存在、S或O，最少有两个为CR1；L1和L2独立地为不存在、或为未取代的C1-3亚烷基，L1和L2不同时为不存在；G为CR2R3、NR0、O、C(＝NR13)或C(O)；A和B各自独立地选自C1～C3亚烷基、C(O)、C(＝NR13)、O、S、或不存在，或者A和B连接为C(R12)＝C(R12)；D为O、S、CR2R3或不存在；且A和B不同时为不存在、C(O)、C(＝NR13)、O或S；由X、W、T、U、A、B、D、L1、G、和L2所形成的三环体系的环原子个数不小于13；R0选自氢、C1～C12烷基、—S(O)mR7、或—C(O)R7；R1、R2、R3和R6各自独立的为氢、氘、卤素、CN、C1-6烷基或—NR7R8、；R4和R5各自独立为氢、氘、卤素、CN或C1-6烷基；K为C6-12芳基；R11为氢、氘、卤素；R13为氢、羟基、CN、C1-12烷基或C1-6烷氧基；R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基；R12为氢、氘、卤素或C1-6烷基；m为0、1或2。2.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的X、W、T和U中，X、W、T和U均为CR1，或者X为S，W、T和U中有一个为不存在，其余两个均为CR1，或者X为N，W、T和U均为CR1；和/或，当R0为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1～C6烷基；和/或，当R1、R2、R3和R6各自独立的为卤素时，所述的卤素为F；和/或，当R4和R5各自独立的为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。3.如权利要求2所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R0为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。4.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R1、R2、R3和R6各自独立的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。5.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R4和R5各自独立的为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。6.如权利要求1所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R7和R8各自独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。7.如权利要求1～6任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的化合物II为如下所示的化合物IIa、IIb或IIc；其中，R14为卤素或C1～C3烷基；当R4为烷基时，与R4相连的碳的绝对构型为R。8.如权利要求7所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：当R14为卤素时，所述的卤素为F。9.一种如式I或式II所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的I或式II中的下述结构片段中：A和B各自独立地选自C1～C3亚烷基、羟基取代的C1～C3亚烷基、C(＝NR13)、O、S、或不存在，或者A和B连接为CH＝CH；D为O或CH2；且A和B不同时为不存在、C(＝NR13)、O或S；其中，表示单键或双键；G为亚甲基、二甲氨基取代的亚甲基、氨基取代的亚甲基、NR0、O、C(＝NR13)或C(O)；R0选自氢、C1-12烷基、三氟甲基取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基取代的C1～C3烷基、氰基取代的C1～C3烷基、羟基取代的C1～C3烷基、—S(O)2R7、或—C(O)R7；R7为氢、C1～C3烷基、二甲氨基取代的C1～C3烷基、羟基取代的C1～C3烷基、C1～C4烷氧基、或者C1～C3卤代烷基；R13为羟基、C1～C3烷氧基或C1～C3烷基；其他基团和字母的定义如权利要求1～8任一项中所述。10.一种如式IIa、IIb或式IIc所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其特征在于：所述的IIa、IIb或式IIc中的下述结构片段中：A和B各自独立地选自C1～C3亚烷基、羟基取代的C1～C3亚烷基、C(＝NR13)、O、S、或不存在，或者A和B连接为CH＝CH；D为O或CH2；且A和B不同时为不存在、C(＝NR13)、O或S；其中，表示单键或双键；G为亚甲基、二甲氨基取代的亚甲基、氨基取代的亚甲基、NR0、O、C(＝NR13)或C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，
申请(专利权)人：上海昀怡健康管理咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：