类姜黄素固体分散体制剂制造技术

一种类姜黄素制剂，其包含含有一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物以及磷脂的熔融处理的固体分散体产品；提供与非配制的结晶类姜黄素相比改进的口服生物利用度。制备所述制剂的方法。用所述制剂强化的营养产品。所述制剂用于治疗或预防癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
姜黄素是常见的印度香料姜黄的主要类姜黄素,其是姜科(ginger family)(姜科(Zingiberaceae))的一员。其他天然存在的类姜黄素为去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。类姜黄素是多酚类物质并且决定着姜黄的黄色。类姜黄素可以至少两种互变异构体形式一酮式和烯醇式存在。烯醇形式在固相和溶液中更具能量稳定性。姜黄素在酸性和中性PH下几乎不溶于水；并在碱性pH下迅速分解。姜黄素在干燥条件下是稳定的并且对热也相对稳定。姜黄素是非常强的抗氧化剂。已报道它的抗氧化作用比维生素E强8倍。大量的研究为天然存在的类姜黄素和合成的类姜黄素衍生物的治疗性质提供了证据，特别是它们的抗癌活性(例如，Pisano 等，Mol Cancer.2010, 3 ;9 (I): 137 ;Bisht 等，JNanobiotechnology.2007,5:3)。也有关于姜黄素的其他药理活性的报道，包括抗微生物和抗炎作用(Begum 等，J Pharmacol Exp Ther.2008, 326 (I): 196-208)。 虽然类姜黄素已被建议用于各种治疗和预防应用，但是该发展的主要障碍是口服给予姜黄素的生物利用度极低。例如，据报道，单独口服2 g剂量的姜黄素后，人类血清水平无法检测到或非常低。造成该效果的原因是姜黄素在消化道中稳定性低和吸收差以及其代谢迅速(特别是在肝脏中)和迅速的全身消除。因此，足以引发该化合物的所需有益作用的血清姜黄素水平仅仅通过消耗食物中姜黄无法实现。已显示同时服用胡椒碱(一种药物代谢中所涉及的酶的抑制剂)增加姜黄素的吸收，并从而增加姜黄素的血清浓度。然而，这种方法的显著缺点是药物代谢中胡椒碱诱导的抑制可能导致不想要的效果，特别是当服用其他药物时。(Anand等，Mol Pharm 2007 4(6):807-18 ;Shoba等，Planta Med 199864(4):353-6)。已经开发了姜黄素的不同制剂以规避姜黄素的水溶性和/或口服生物利用度差。2007 年，Bisht 等(J Nanobiotechnology.2007,5:3)报道了具有小于 100 nm 颗粒大小的姜黄素的聚合纳米颗粒包裹制剂(“纳米姜黄素”)，其很容易分散于水性介质中，并且在人类癌症细胞系模型中，与游离姜黄素相比显示出同等的功效。Begum等(J PharmacolExp Ther.2008,326(1): 196-208)描述了 “脂质化的”姜黄素制剂，与口服给药后同等剂量的姜黄素粉末或姜黄素-胡椒碱提取物相比，其导致高11倍的血浆姜黄素水平和在脑中高4倍的水平。W02010/010431中描述了基于PEG脂肪酸酯的脂质载体系统的液体和半固体自乳化姜黄素制剂，与大鼠口服给药后姜黄素的水悬浮液相比，其表现出改进的生物利用度。描述了姜黄素纳米颗粒和连接(bound)到壳聚糖纳米颗粒的姜黄素以提供与口服给予的橄榄油中的姜黄素相比小鼠中姜黄素的改进的口服生物利用度(W0 2010/013224)。Paradkar等(Int J Pharm.2004，271 (1-2): 281-6)描述了通过喷雾干燥获得的姜黄素-PVP固体分散体，其显示出与纯姜黄素或物理姜黄素混合物相比溶解速率增加。Onoue等(J Pharm Sc1.2010，99 (4): 1871-81)描述了包括羟丙基纤维素中的纳米晶体固体分散体、羟丙基甲基纤维素中的无定形固体分散体和含PEG400的溶剂混合物中的纳米乳剂的姜黄素制剂。已报道这三种姜黄素制剂的每个与纯的结晶姜黄素相比，显示出改善的水中溶解度以及口服给药后在大鼠中较高的血浆姜黄素浓度。尽管有上述各种方法，但仍然存在提供口服给药时允许姜黄素的最佳生物利用度的姜黄素制剂的巨大需要。专利技术概述 因此，本专利技术提供一种类姜黄素制剂，其包含熔融处理的固体分散体产品，所述固体分散体产品包含 a)—种或多种类姜黄素， b)营养上可接受的热塑性聚合物，和 c)磷脂。该固体分散体产品包括营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂的基质，其中类姜黄素是均匀分布的。除固体分散体产品之外，该类姜黄素制剂可包含一种或多种其他成分，例如，添加剂或其他营养上所需的成分。本专利技术进一步提供一种用于制备本文所述的类姜黄素制剂的方法，包括: a)混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂； b)加热混合物以获得均匀的熔化物； c)促使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴； d)使熔化物凝固以获得固体分散体产品。本专利技术还提供一种用如本文所述的类姜黄素制剂强化的营养产品以及本文所述的类姜黄素制剂，其用于治疗或预防疾病和疾病状态，例如癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态。附图简述 附图说明图1 A-J显示描述类姜黄素口服给药后，大鼠血浆中的类姜黄素浓度的图。口服给予4至 5 只大鼠含 20 mg 类姜黄素的一定量的 #1.1、#1.2、#2.1、#2.2、#3.1、#3.2、#3.3、#4.1或#4.2类姜黄素制剂(图1 A-1)。对照受试者给予20 mg非配制的结晶类姜黄素(图1J)。专利技术详述 如本文所用，术语“类姜黄素”是指姜黄素及其衍生物和其类似物。这些包括姜黄素的天然和合成的衍生物，以及多于一种的类姜黄素的任一组合。特别地，对于本文的目的，术语“类姜黄素”应理解为包括具有1，7_双(4-羟基苯基)-1, 6-庚二烯-3，5- 二酮或1，7-双(4-羟基苯基)庚-4-烯-3-酮骨架的化合物，其中所述苯基可独立地带有一个或多个烷氧基残基，尤其是在3-位上的一个甲氧基残基。天然存在的类姜黄素包括姜黄素(1，7-双-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1，6-二烯-3，5-二酮)、去甲 氧基姜黄素(1-(4-羟基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1，6-二烯-3，5-二酮)和双去甲氧基姜黄素(1，7-双-(4-羟基苯基)庚-1，6-二烯_3，5- 二酮)。这些化合物可以至少两种互变异构体形式:具有下列结构式的酮式和烯醇式存在， H0..............0HM0..............V 01.1 R1-......'---..二.R:Ej-..........'.'-......1...-KrOOO OH其中在姜黄素中R1和R2为甲氧基，在去甲氧基姜黄素中R1为氢且R2为甲氧基，以及在双去甲氧基姜黄素中R1和R2为氢。姜黄素类似物包括在美国专利6，664，272和Pisano等，Mol Cancer.2010,3 ；9(1):137中所公开的那些衍生物，其通过引用具体地并入本文。如本文所用，术语“营养上可接受的”是指当含有它的本专利技术姜黄素制剂作为营养产品的补充物摄入，或在治疗或预防疾病和疾病状态，如癌症，涉及炎症反应、神经系统病症、心血管疾病、肺部疾病、胆固醇结石形成和寄生虫侵袭的疾病状态中口服给予时，不会引起急性毒性的化合物。有利地，本专利技术的姜黄素制剂的所有成分均为营养上可接受的。在本文所述的固体分散体产品中使用的营养上可接受的热塑性聚合物是能够作为固体可熔化溶剂 起作用的聚合物。它形成用于类姜黄素的分散，且特别是溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布雷滕巴赫，TK克斯勒，K施奈德，T达斯，S萨思亚，A歘，GC帕特尔，
申请(专利权)人：雅培股份有限两合公司，雅培制药有限公司，
类型：
国别省市：