【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氮杂金刚烷衍生物，且更尤其涉及氮杂金刚烷衍生物的结晶一水合物形式、包含这种化合物的组合物、使用这种化合物和组合物来预防或治疗病症和障碍的方法和制备这种化合物的方法。相关技术的说明 烟碱样乙酰胆碱受体(nAChRs)广泛地分布在中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。这种受体在调节CNS功能过程中起重要作用，尤其通过调节许多种神经传递介质的释放来起作用，神经传递介质包括但不一定局限于:乙酰胆碱，去甲肾上腺素，多巴胺，血清素和GABA0因此，烟碱样受体介导很宽范围的生理效应，并且是治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病、感觉门控、情绪和情感有关的障碍以及其它病症的靶向。nAChR的许多亚型存在于CNS和周围神经系统中。每个亚型具有不同的调节总体生理功能的作用。典型地，nAChRs是由亚型蛋白的五聚体组装所构成的离子通道。已经在神经元组织中确定了至少12种 亚型蛋白，a 2-a 10和0 2-0 4。这些亚型提供了多种多样的同源性和异源性的组合，其说明了受体亚型多样性的原因。例如，在脑组织中负责烟碱的高亲合性结合的主要受体具有组合(a 4) 2 ( P 2) 3 ( a 4 P 2亚型)，而受体的另一个主要群体由同源性(a 7)5(a 7亚型)受体组成。某些化合物，例如植物碱烟碱，与nAChRs的所有亚型相互作用，说明这种化合物具有很深的生理效应。尽管已经表明烟碱具有许多有益特性，但并不是所有的烟碱介导的效果是合乎需要的。例如，烟碱产生胃肠和心血管副作用，在治疗剂量时发生干扰，并且它的上瘾性质和急性毒性是众所周知的。只与...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.23 US 61/385,6741.(4s) -4- (5-苯基-1, 3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其中(4s) -4- (5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷由式(I)代表2.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其中该一水合物包含纯度为至少90%的一水合物形式和不高于10%的非一水合物形式。3.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其中该一水合物包含纯度为至少95%的一水合物形式和不高于5%的非一水合物形式。4.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其中该一水合物包含纯度为至少97%的一水合物形式和不高于3%的非一水合物形式。5.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其在粉末X射线衍射图中、在下列2 0度数值处显示至少一个特征峰:8.4 土 0.20，11.3 土 0.20，14.2 土 0.20，15.5 土0.20， 16.4 ± 0.20， 16.6 ± 0.20， 17.2 ± 0.20， 19.7 ± 0.20，20.7 ± 0.20，21.0 土 0.20，21.2 土 0.20，21.6 土 0.20，24.8 土 0.20 和 26.9 土 0.20。6.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其具有单位晶胞参数，其中a大约为6.52A，b大约为20.99 A，c大约为16.83 A，a大约为90.0°，P大约为93.75°，、大约为90.0°，体积大约为2297.52 A3，Z大约为4。7.权利要求1的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物，其中当利用动态水分吸收重量分析进行评价时，该一水合物显示了不吸湿的特性，从相对湿度0%至90%，失重小于大约0.2%。8.治疗或预防由a7烟碱样乙酰胆碱受体、a 40 2烟碱样乙酰胆碱受体或由a 7和a 40 2烟碱样乙酰胆碱受体两者调节的病症、障碍或缺陷的方法，其中病症、障碍或缺陷选自记忆障碍，认知障碍，神经变性和神经元发育障碍，该方法包括:给予治疗合适数量的权利要求I的结晶一水合物。9.按照权利要求8的方法，其中病症或障碍选自:注意力缺陷障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，阿尔海默氏疾病(AD)，轻微认知损害，精神分裂症，年龄相关的记忆损害(AAMI)，老年痴呆，AIDS痴呆,皮克氏病，与Lewy体相关的痴呆,与唐氏综合征(Down’ s syndrome)相关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，Huntington’s疾病，戒烟，烟碱戒除综合症，情感分裂性精神障碍，双相和躁狂障碍，与外伤性脑损伤相关的CNS功能削弱，急性疼痛，手术后疼痛，慢性疼痛，炎症性疼痛和神经性疼痛。10.按照权利要求8的方法，其中病症或障碍是与注意力缺陷多动障碍相关的认知缺陷，精神分裂症，阿尔海默氏疾病，轻微认知损害，年龄相关的记忆损害和精神分裂症的认知缺陷。11.按照权利要求8的方法，进一步包括给予含有权利要求1的结晶一水合物的化合物与非典型抗精神病药的联用药。12.按照权利要求8的方法，其中病症或障碍选自:不孕，循环缺乏，与创伤愈合相关的新血管生长的需要，与皮肤移植的血管形成相关的新血管生长的需要，缺血，炎症，关节炎和相关障碍，创伤愈合和与糖尿病相关的并发症。13.制备(4s)-4-(5-苯基-1,3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物的方法，该方法包括下 列步骤: (a)在大约65°C至大约85°C的温度范围内，将(4s)-4_(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷溶解在至少一种溶剂中； (b)将该溶液的温度调节到大约55°C至大约75°C的温度范围； (c)向该溶液中加入至少一种其它溶剂，并混合； (d)将该溶液的温度调节到大约30°C至大约50°C的温度范围； (e)向该溶液中加入至少一种其它溶剂； (f)在大约30°C至大约50°C的温度范围下保持该浆液； (g)将该浆液的温度调节到大约_5°C至大约15°C的温度范围； (h)将该浆液混合至少一个小时；和 (i)回收(4s)-4-(5-苯基-1,3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷柠檬酸二氢盐的结晶一水合物。14.权利要求13的方法，其中步骤(a)的溶剂包括水和至少一种其它有机溶剂的组合物，其中该组合物包括大于或等于0.15的临界水活度。15.权利要求14的方法，其中至少一种其它溶剂选自:甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，丁醇乙腈，丙酮，甲酰胺，二甲基甲酰胺，甲苯，苯，苯甲醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，1，4- 二噁烧，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，氯仿，己烧，正庚烧，2- 丁酮，二甲亚砜，硝基甲烷，1-甲基-2-吡咯烷酮，三乙胺，三丁基胺，三氟甲苯和其混合物。16.权利要求13的方法，其中步骤(a)的溶剂包括2-丙醇和水的混合物。17.权利要求16的方法，其中至少一种其它溶剂和水的混合物包含的2-丙醇与水的比例范围为大约20:1至大约1:10。18.权利要求16的方法，其中至少一种其它溶剂和水的混合物包含的2-丙醇与水的比例范围为大约1:1至大约7:1。19.权利要求13的方法，其中步骤(a)的温度在大约70°C至大约80°C的范围。20.权利要求13的方法，其中步骤(a)的温度在大约74°C至大约76°C的范围。21.权利要求13的方法，其中步骤(b)包括:将溶液的温度调节到大约60°C至大约70°C温度。22.权利要求13的方法，其中步骤(b)包括:将溶液的温度调节到大约64°C至大约66°C温度。23...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈爽，JJ纳皮尔，GGZ张，PJ布雷克迈尔，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：
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