8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法技术

本发明专利技术提供一种8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与氯化试剂加热回流，然后在三乙胺作用下，与醇类反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，接着在C2～C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明专利技术制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷副产物少，收率高，产品纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc )的关键中间体8_节基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷的制备方法。
技术介绍
8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8_ 氮杂二环[3. 2. I]辛烧是新型抗艾滋病药马拉维若(Maraviroc)的关键中间体，目前合成此中间体的路线共 同点是先将N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺氯化转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯，再与乙酰肼反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰肼，然后经环合获得8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷(W02008063600 ；W02010040272 ；0rganic Process Research & Development 2008，12，1094 - 1103),不同文献的方法仅仅是路线的具体实施方式略有差别。由于N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯对水非常敏感，而乙酰肼吸水性很强，很难完全除去水分，所以反应中有一部分N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁亚胺酸酰氯与乙酰肼中的水分反应转化为N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯，使得粗品8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷中含有7-8%的N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁酰胺氯。N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺氯的存在严重干扰了产品的重结晶，导致产品收率和纯度都偏低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种反应完全，收率高，产品纯度好的制备8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷的方法，本专利技术的优点是将易水解的中间产物N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)-异丁基亚胺酰氯转化为N- (8-节基-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-3-基)异丁基亚胺酸酯，N- (8-节基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯对水不敏感，与易吸水的乙酰肼反应不会有N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)-异丁酰胺生成，从而消除了 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)_异丁酰胺对产品重结晶的干扰。本专利技术8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤 第一步以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌l 3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为广3:1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15 25 :I，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5 15 :1，所用三乙胺与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2 5:1 ；第二步将第一步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2I5的醇中，与乙酰肼加热回流I 3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤，所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为18 22 :1，所用乙酰肼与N- (8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为I. 5 2.5 :1，所用正庚烷与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1，所用乙酸乙酯与N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸酯重量比为2 5 :1。 具体合成路线如下 OKCl QlJ^xY ^^ O、身广今-j^l-式中，R 可以是 CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CHCH3 或 C6H5CH2。本专利技术制备方法中 第一步所用的氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或草酰氯；所用的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿或者1，2- 二氯乙烷；所用的OIT水溶液为KOH水溶液或NaOH水溶液；所用的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇。第二步所用C2 C5的醇为正丁醇、异戊醇、正戊醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。本专利技术以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁酰胺为原料，经氯化、酯化、环合制得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮杂二环[3. 2. I]辛烷，反应温和，反应完全，收率高，产品纯度好。具体实施例方式实施例I将 PCl5 (I. 46g，7. Ommol)加 CH2Cl2 (22. 6mL, 30. 0g)，冰盐浴冷却，加 N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2.1]辛-3-基)异丁酰胺(2. Og, 7. Ommol )，搅拌半小时后去冰水，升至室温搅祥 I. 5h,冰水冷却，滴加乙醇(I. 97mL, 35. 0 mmol)和 Et3N (I. 95mL, 14. 0 mmol)的混合液，滴完，去冰水，升室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有机相，减压蒸干得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3. 2. I]辛_3_基)异丁基亚胺酸乙酯(2. 02g,收率91. 7%)。将上步所得N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸乙酯(I. 57g，5. Ommol)溶于异戊醇(34. 9mL，28. 26g)中，加乙酰肼(0. 56g，7. 5mmol),加热回流3h，减压蒸去溶剂，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3. 2.1]辛烷粗品，将此本文档来自技高网...

【技术保护点】
8？苄基？3？(3？异丙基？5？甲基？4H？1,2,4？三唑？4？基)？8？氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：第一步？以N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌1~3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加OH？水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁酰胺摩尔比为1~3：1，所用卤代烃溶剂与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁酰胺重量比为15～25：1，所用醇类与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁酰胺摩尔比为5～15：1，所用三乙胺与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁酰胺摩尔比为2～5：1；第二步？将第一步所得N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯溶于C2~C5的醇中，与乙酰肼加热回流1～3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8？苄基？3？(3？异丙基？5？甲基？4H？1,2,4？三唑？4？基)？8？氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70～80℃，保温搅拌1.5～3h，冷却至室温，过滤，所用C2～C5醇与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯重量比为18～22：1，所用乙酰肼与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为1.5～2.5：1，所用正庚烷与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1，所用乙酸乙酯与N？(8？苄基？8？氮杂二环[3.2.1]辛？3？基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1。...

【技术特征摘要】
1.8-苄基-3- (3-异丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤 第一歩以N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌l 3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三こ胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，减压蒸干得到N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酷，所用氯化试剂与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为广3:1，所用卤代烃溶剂与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺重量比为15 25 :I，所用醇类与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为5 15 :1，所用三こ胺与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛-3-基)异丁酰胺摩尔比为2 5:1 ； 第二步将第一歩所得N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3.2. I]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯溶于C2 C5的醇中，与こ酰肼加热回流I 3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮杂ニ环[3. 2. I]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和こ酸こ酷，加热至70 80°C，保温搅拌I. 5 3h，冷却至室温，过滤，所用C2 C5醇与N-(8-苄基-8-氮杂ニ环[3. 2. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学东，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：