双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法技术

本发明专利技术提供了对包括混合谱系激酶在内的激酶具有抑制效果的化合物。还提供了药物组合物、制备该化合物的方法、合成中间体、以及独立地或与其它治疗剂组合地使用该化合物以用于治疗受混合谱系激酶抑制影响的疾病和病状的方法。还提供了神经精神性病症的治疗方法，包括对混合谱系激酶的抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对政府支助的承认本专利技术根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的MH064570在政府支助下进行的。政府具有本专利技术的某些权利。对相关申请的交叉参考本申请要求于2010年5月24日提交的美国临时申请第61/347，694号的优先权的权益，该临时申请通过引用以其整体并入本文。背景哺乳动物蛋白激酶涉及重要细胞功能的调节。由于蛋白激酶活性的功能障碍与数种疾病和病症相关这一事实，蛋白激酶是药物开发的靶标。混合谱系激酶(MLK)是响应于应激细胞的不同刺激而靶向JNK和p38MAPK以活化的MAPK激酶激酶。因此，MLK调节宽范围的细胞过程。MLK3是最广泛表达的MLK家族成员且存在于神经元和脑常驻单核巨噬细胞中。其被经由亮氨酸拉链界面触发蛋白二聚化的Ras超家族的GTP酶(例如Cdc42和Rac)活化，导致在蛋白活化环的Thr277和Ser281处的自体磷酸化以及随后的酶的活化。对混合谱系激酶(MLK)抑制剂CEP1347的临床前研究已显示，该试剂能够保护神经元免遭相当大范围的损害，包括暴露于阿尔茨海默肽Αβ。使用帕金森症的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶模型的研究已表明，利用暴露于甲基苯丙胺的人中脑源性神经元，已在帕金森病体外模型中观察到CEP1347在治疗运动缺陷和神经元变性中的效力，以及CEP1347介导的神经保护。 该发现表明，CEP1347也可能在神经病学并发症(如HIV相关痴呆(HAD))的环境下具有保护作用。事实上，Bodner等人已表明CEP1347能够保护原代大鼠海马趾神经元和背根神经节神经元免遭暴露于HIV-lgpl20的在其它方面的致死作用。已确定CEP1347通过抑制混合谱系激酶(MLK)家族的活性而介导这种作用。近来，Maggirwar等人检验HIV-1神经毒素Tat和gpl20对MLK3的作用。显示Tat和gpl20诱导MLK3在原代大鼠神经元中的自体磷酸化并且这通过加入CEP1347而消除。这些研究表明，MLK3的正常功能被这些HIV-1神经毒素损伤，导致下游信号传导事件，这又导致神经元死亡和单核细胞活化(在炎性细胞因子的释放下)。最近，Eggert等人已证明CEP1347在HIV-1感染体内模型中具有神经保护作用，响应于HIV-1感染而逆转小胶质细胞活化和恢复正常突触结构，以及恢复巨噬细胞分泌特性至营养性对毒性表型° Eggert, D., Gorantla, S., Poluekova, L., Dou, H., Schifitto, G., Maggirwar, S.B., Dewhurst, S., Gelbard, H.A.和 H.E.Gendelman:“Neuroprotective Activitiesof CEP-1347 in Models of HIV-1 Encephalitis, ^J.1mmunol.2010 年 I 月 15 日；184(2):746-56.电子版 2009 年 12 月 4 日]。近来，MLK3已显示驱使HIV病毒的产生。因此，数条证据目前支持MLK3抑制剂可以充当很多神经学病状(包括神经AIDS)的治疗。CEP1347不具有理想的药动学性质，它可能潜在地影响其取得进入的能力，或在CNS中保持在治疗浓度。需要具有改善药动学和脑穿透性的其它小分子MLK3抑制剂。MLK3的抑制剂还可用于治疗心理障碍。抑郁症是具有多因素病因学的复杂疾病。这可包括遗传因子，正常神经元信号传导的变化，以及减少的在脑特定区域的某些神经营养素(例如脑源性神经营养因子，BDNF)的水平(Krishnan，V.和E.J.Nestler.2008.Nature455:894-902)。抑郁症的治疗包括药物(如SSRI)，以及认知性和行为性治疗(“谈话治疗”)和其它专利技术(例如锻炼)。有趣的是，SSRI和锻炼共享它们促进神经发生的共有性质；这由于对神经元可塑性和重塑的作用被认为与它们抗抑郁作用有关(Krishnan，同上)。混合谱系激酶3(MLK3)的药理阻塞已显示导致神经营养素介导的信号传导途径的活化，以及增加的神经营养素受体的表达-导致增加的对内源性神经营养素(包括 BDNF)的响应性(Wang, L.H., A.J.Paden 和 E.M.Johnson, Jr.2005.J Pharmacol ExpTher312:1007-19)。MLK3抑制剂也已显示增加BDNF自身的产生(Conforti，P.等人2008.Mol Cell Neurosci39:1-7)。与SSRI和MLK3抑制剂的组合治疗可导致协同性促进神经发生，由于MLK3抑制剂的神经营养素致敏作用以及它们直接上调BDNF的能力(Wang和Conforti，同上)。如果共施用化合物，那么SSRI的治疗有效性的增加(以及同时可能的谈话治疗和锻炼)也可产生。暴露于MLK3抑制剂还可补偿降低的BDNF在抑郁症患者的海马区中的水平，由此减轻抑郁症(基于“BDNF假设”)(Krishnan,同上)。双重亮氨酸拉链激酶(DLK)是激酶的MLK家族的成员。抑制MLK可中断多个与糖毒性和活性氧簇相关的信号传导途径。糖尿病性神经病变的病因学与JNK和p38MAP激酶途径的活化相关。MLK家族的成员(包括DLK)代表用于治疗疾病(包括糖尿病性神经病变)的靶标，以及MLK3的特异性抑制剂，并且混合型DLK/MLK3抑制剂可用于治疗那些疾病。概述 如本文具体化且广泛描述，根据所公开物质、化合物、组合物、物品、装置和方法的目的，所公开主题涉及组合物以及制备和使用组合物的方法。另一方面，本文所公开的是对包括LRRK2、DLK、MLKU MLK2和MLK3在内的激酶具有抑制效果的化合物。在相关的方面，本文还公开了如下所述的式I化合物。因此，本文提供了可用于包括调节激酶的治疗方法的新型化合物。还提供了药物组合物、制备该化合物的方法、合成中间体和独立地或与其它治疗剂组合地使用该化合物以用于治疗受激酶抑制影响的疾病和病状的方法。一方面，本专利技术提 供了式I化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.24 US 61/347,6941.结构式III的化合物1:泰2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2是N。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2两者均是N。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是CH3。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII或式IX:7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、低级氨基、低级酰氨基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y3选自单键或CH2。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自苯基或5/6-稠合双环杂芳基，其任一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氰基、低级氨基、低级酰氨基、低级苯基酰氨基、低级苯基烷基酰氨基、低级杂环烷基、低级杂环烷基、低级烷基杂环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R14是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的单环杂环烷基:卤素、羟基、低级氨基、低级酰氨基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、卤代烷基、苯基、苄基和低级环烷基。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y4选自O、S、C(O)、NH、或CH2。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R14是哌嗪基或吗啉代，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、低级氨基、低级酰氨基、低级羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、(O)、(S)、卤代烷基、苯基、苄基和低级环烷基。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有结构式X:14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自苯并噻唑基、吡咯并吡啶基、茚满基、环丙基、环戊基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氯、羟基、NH2、NH (CH3)、N (CH3) 2、C (O) NH2、C (O) NHCH3、吗啉代、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰氨基、甲基乙酰氨基、甲基丙酰胺基、苯基乙酰氨基亚甲基、苯甲酰氨基亚甲基、苯基丙酰胺基亚甲基、甲氧基和甲基。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中民、&或R14被氘、氟或甲基取代。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X3是N。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基:轻基、 低级烧基、低级烧氧基、低级齒代烧基、低级齒代烧氧基、齒素、低级氨基、低级羧基和氰基。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自茚满基、吲哚基、吲唑基、吲哚酮基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡嗪基和吡咯并吡啶基，其任何一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、卤素、低级氨基和低级羧基。19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是吲哚基。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的却满基:氣、齒素和低级烧基。21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R16是低级烷基。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X3是N且R16是CH3。23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的却满基或苯基:轻基、低级烧基、低级烧氧基、低级齒代烧基、低级齒代烧氧基、齒素、低级氨基和低级羧基。24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的碳原子处被一个或多个选自氘、氟和甲基的取代基取代。25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式X的化合物在所述吡咯并吡啶基核心上的2位处被一个或多个选自氘、氟和甲基的取代基取代。26.一种化合物，其选自实施例1至279。27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作用于治疗MLK介导的疾病的药物。29.根据权利要求28所述的化合物，其用作用于治疗MLK3介导的疾病的药物。30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述疾病选自糖尿病、高血糖、视网膜病变、肾病、神经病变、溃疡、微血管病和大血管病、痛风和糖尿病足疾病、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、血脂异常、慢性心力衰竭、动脉...

【专利技术属性】
技术研发人员：HA杰尔巴德，S久赫斯特，VS古德菲洛，T维曼，SB拉乌拉，CJ罗思，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：
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