针对肌生成抑制素6的人源化抗原结合蛋白制造技术

本发明专利技术涉及与肌生成抑制素(myosatin)结合的人源化抗原结合蛋白例如抗体、编码所述抗原结合蛋白的多核苷酸、包含所述抗原结合蛋白的药物组合物和制备方法。本发明专利技术还涉及所述人源化抗原结合蛋白在治疗或预防与降低的肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能中的任一种或组合有关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与肌生成抑制素(myosatin)结合的人源化抗原结合蛋白例如抗体、编码所述抗原结合蛋白的多核苷酸、包含所述抗原结合蛋白的药物组合物和制备方法。本专利技术还涉及所述人源化抗原结合蛋白在治疗或预防与降低肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能中的任一种或组合有关的疾病的用途。
技术介绍
肌生成抑制素也称为生长和分化因子(⑶F-8)，是转化生长因子-β (TGF-β)超家族的成员，是肌肉质量的负调节物。肌生成抑制素在进化过程中高度保守，人、鸡、小鼠和大鼠序列在成熟C-末端结构域为100%相同。肌生成抑制素作为前体蛋白合成，所述前体蛋白含有信号序列、前肽结构域和C-末端结构域。肌生成抑制素的分泌的循环形式包括活性成熟C-末端结构域和无活性形式，所述无活性形式包含在与前肽结构域和/或其它抑制蛋白相关的潜在复合物中的成熟C-末端结构域。有多种与降低肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能相关的不同疾病、病症和病况。增加锻炼和较好的营养是用于治疗所述疾病的目前疗法的支柱。不幸的是，由于患者方面不能坚持和顺从，增加身体活动的益处很少实现。对于一些患者，锻炼也可能困难、疼痛或办不至IJ。此外，可能存在与锻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.03 US 61/350,9681.源化抗原结合蛋白，其特异性结合肌生成抑制素，在溶液相亲和力测定中具有强于150pM的亲和力，并且其中 其中所述抗原结合蛋白具有至少100小时的pK。2.利要求1的人源化抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含重链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:90的⑶RH3 ;或所述⑶RH3的变体；其中所述抗原结合蛋白进一步包含Kabat 28位的丝氨酸残基；以及下列的至少一个,或组合,或所有:Kabat 66位的赖氨酸残基；Kabat 67位的丙氨酸残基；Kabat 71位的纟颜氨酸残基；和Kabat 73位的赖氨酸残基。3.利要求2的人源化抗原结合蛋白，其进一步包含SEQID NO: 2的⑶RH2 ;或所述⑶RH2的变体。4.利要求2或3的人源化抗原结合蛋白，其进一步包含⑶RHl(SEQ ID NO:1)或所述⑶RHl的变体。5.利要求1的人源化抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含轻链可变区，其中所述轻链可变区包含下列CDR序列中的一个、两个、或三个: (a)SEQ ID NO: 4 的 CDRLl，或所述 CDRLl 的变体； (b)SEQ ID NO: 5的CDRL2，或所述CDRL2的变体；和(c)SEQ ID NO: 109 的 CDRL3,或所述 CDRL3 的变体； 其中所述抗原结合蛋白进一步包含Kabat 71位的酪氨酸残基；以及下列的至少一个或两个:Kabat 46位的苏氨酸残基；和Kabat 69位的谷氨酰胺残基。6.利要求1的人源化抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含: (a)重链序列，包含SEQID NO:90的⑶RH3 ;或所述⑶RH3的变体；其中所述抗原结合蛋白进一步包含Kabat 28位的丝氨酸残基；以及下列的至少一个,或组合,或所有:Kabat66位的赖氨酸残基；Kabat 67位的丙氨酸残基；Kabat 71位的纟颜氨酸残基；和Kabat 73位的赖氨酸残基；以及 任选地，下列中的一个或两个:SEQ ID NO:2的CDRH2，或所述CDRH2的变体；和SEQ IDNO:1的⑶RHl或所述⑶RHl的变体；以及 (b)轻链序列，包含下列⑶R序列中的一个，两个，或三个:SEQID N0:4的⑶RL1，或所述 CDRLl 的变体；SEQ ID NO: 5 的 CDRL2,或所述 CDRL2 的变体；和 SEQ ID NO: 109 的 CDRL3,或所述CDRL3的变体； 其中所述抗原结合蛋白进一步包含Kabat 71位的酪氨酸残基；以及下列的至少一个或两个:Kabat 46位的苏氨酸残基；和Kabat 69位的谷氨酰胺残基。7.利要求2、3、4或6中任一项的人源化抗原结合蛋白，其中所述变体CDRH3(i)是SEQ ID NO:3、82-89、91或92中的任一个;或(ii)包含下列Kabat取代中的任一个:V102Y、V102H、V1021、V102D 或 V102G。8.利要求3、4、5或7的人源化抗原结合蛋白，其中所述变体⑶RH2(i)是SEQ IDNO:93-97或110中的任一个；或(ii)包含下列Kabat取代中的任一个:N50R、N50E、N50W、N50Y、N50G、N50Q, N50V、N50L、N50K、N50A、I51L、I51V、I51T、I51S、I51N、Y52D、Y52L、Y52N、Y52S、Y53A、Y53G、Y53S、Y53K、Y53T、Y53N、N54S、N54T、N54K、N54D、N54G、V56Y、V56R、V56E、V56D、V56G、V56S、V56A、N58K、N58T、N58S、N58D、N58R、N58G、N58F 或 N58Y。9.利要求5、6、7或8的人源化抗原结合蛋白，其中所述变体⑶RL3(i)是SEQ IDNO: 6 ;或(ii)包含下列 Kabat 取代中的任一个:L89Q、L89S、L89G、L89F、Q90N、Q90H、S91N、S91F、S91G、S91R、S91D、S91H、S91T、S91Y、S91V、D92N、D92Y、D92W、D92T、D92S、D92R、D92Q,D92H、D92A、E93N、E93G、E93H、E93T、E93S、E93R、E93A、F94D、F94Y、F94T、F94V、F94L、F94H、F94N、F941、F94W、F94P、F94S、L96P、L96Y、L96R、L961、L96W 或 L96F。10.利要求6的人源化抗原结合蛋白，其中⑶RH3是SEQID NO:90 ;⑶RH2是SEQID NO: 2 或 95 ;CDRHl 是 SEQ ID NO:1 ;CDRL1 是 SEQ ID NO: 4 ;CDRL2 是 SEQ ID NO: 5;以及CDRL3 是 SEQ ID NO:109。11.利要求6或10的抗原结合蛋白，其进一步包含选自如下的Kabat氨基酸残基中的任一个或组合: (a)下列中的任一个或组合:重链的2位的V、I或G;4位的L或V ;20位的L、1、M或V；22位的C ；24位的T、A、V、G或S ；26位的G ；29位的1、F、L或S ;36位的W ；47位的W或Y;48 位的 1、M、V 或 L ;69 位的 1、L、F、M 或 V ;78 位的 A、L、V、Y 或 F ;80 位的 L 或 M ;90 位的Y或F ；92位的C ;和94位的R、K、G、S、H或N ;和/或 (b)下列中的任一个或组合:轻链的2位的1、L或V;3位的V、Q、L或E ;4位的M或L ；23位的C ；35位的W ；36位的Y、L或F ；46位的S、L、R或V ；49位的Y、H、F或K ；88位的C ;和98位的F。12.利要求1的人源化抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含: 选自 SEQ ID NO: 112、113、114、115、119、120 或 121 的重链可变区；和 / 或选自 SEQ IDNO: 116、117或118的轻链可变 区；或与所述序列具有75%或更高序列同一性的变体重链或轻链可变区；其中 CDRH3是SEQ ID NO:90 ;CDRH2是SEQ ID NO:2 或95 ;CDRH1 是SEQ ID NO:1 ；CDRLI是 SEQ ID N0:4 ;CDRL2 是 SEQ ID NO: 5 ;以及 CDRL3 是 SEQ ID NO: 109 ;和 其中所述重链可变区进一步包含Kabat 28位的丝氨酸残基；以及下列的至少一个，或...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·阿什曼，S·阿什曼，P·A·哈姆布林，A·P·路易斯，M·A·奥雷基亚，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：
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