噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术公开了一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。所述的衍生物是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：。本发明专利技术提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物具有明显的EGFR抑制活性，而且部分化合物对VEGFR也具有明显抑制活性，可望开发为酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制剂，用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物，为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，具体说，是涉及一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，属于药物化学

技术介绍
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键 作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。表皮生长因子受体(EGFR,epidermal growth factor receptor,又称 HERl 或cerbBl)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域:胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼(Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib,又称0SI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。然而，随着这些药物的临床应用，人们发现并非所有高表达EGFR患者都能对这些药物有效，某些初始对吉非替尼(Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
技术实现思路
针对现有技术所存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。本专利技术提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：上述通式中：X为氧或硫；Z为氮或碳；R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种；Ar1为苯基、2或3?氟取代苯基、2或3?三氟甲基取代苯基、2或3?氯取代苯基、2或3?腈基取代苯基、2?或3?C1?3烷基取代苯基、噻吩基、3?C1?3烷基取代的噻吩基、呋喃基、3?C1?3烷基取代的呋喃基、2或3?吡啶基中的任意一种；Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1?6烷基取代的苯基、联苯基、卤素取代的联苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、卤素取代的噻吩基、C1?3烷基取代的噻吩基、呋喃基、卤素取代的呋喃基、C1?3烷基取代的呋喃基中的任意一种。FDA0000105055150000011.tif

【技术特征摘要】
1.种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于，是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物:2.据权利要求1所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于:是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物，且通式中:X为氧或硫；Z为氮Ar1为苯基；Ar2为苯基；R为氢、含I 6个碳原子的烷基或取代的烷基、含I 6个碳原子的烷基酰基、含3 6个碳原子的环烷基酰基、含2 6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种。3.种权利要求1中所述的通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤③或步骤①和③或步骤②和③或步骤① ③:4.种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑤或步骤②和⑤或步骤④和⑤或步骤②及④和⑤:5.种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于:由通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。6.种权利要求1中所述的通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑦或步骤①和⑦或步骤⑥和⑦或步骤①及⑥和⑦:7.种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑧或步骤④和⑧或步骤⑥和⑧或步骤④及⑥和⑧:8.种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，由通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。9.种应用权利要求1中所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物或所述衍生物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物制备的酪氨酸激酶抑制剂。10.利要求9所述的酪氨酸激酶抑制剂是指EGFR和/或VEGFR抑制剂。11.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物中的应用。12.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移疾病的药物中的应用。13.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物中的应用。14.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制剂的活性成分选自以下化合物或所述化合物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物: (S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、 (S)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2_羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、 (S) -[4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4- (2-羟基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羟基-1- 苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮、 (S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S-2-{6-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S)-2-(6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S) -2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇、 (S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-苄基}_哌嗪-1-基)_吗啉-4-基)-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)_噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-苄基}_哌嗪-1-基)_吡咯-1-基-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-苄基}_哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)_甲酮、 (S)-4-二甲基氨基-1-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，别平彦，刘俊，杨午立，
申请(专利权)人：上海希迈医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：