激酶抑制剂的晶体形式制造技术

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的柠檬酸盐及其晶体形式是在疾病例如癌症的治疗中有用的药物组合物的合适的药物成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N- (4- {4-氨基-7-[ト(2-羟基こ基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3, 2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的柠檬酸盐的晶体形式，用于制备其晶体形式、药物制剂的方法，和治疗癌症的方法。
技术介绍
有丝分裂是微管纺锤体使重复染色体组分离成两个子细胞的完全复制的过程。已经发现极光激酶一基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂一在人类肿瘤中过度表达。因此，在治疗领域中存在对抑制极光激酶的化合物、包含抑制剂的组合物和治疗在其过程中极光激酶失调或过度表达的疾病的方法的需要。蛋白质的可逆磷酸化是介导真核细胞信号传导的主要生物化学机制之一。这个反应通过将ATP的g-磷酸基转移给靶蛋白质上的羟基的蛋白激酶催化。518种此类酶存在于人基因组中，其中 90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞质酪氨酸激酶位于细胞内，而受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外和细胞内结构域且充当跨膜细胞表面受体。像这样，RTKs介导针对环境信号的细胞应答，且促进广泛范围的细胞过程，包括増殖、迁移和存活。RTK信号传导途径通常是高度调节的，然而，它们的超活化已显示促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号传导通过基因超表达或突变发生，并且已与多种人癌症的进展关联。VEGF受体(VEGFR)家族由3种RTKs组成KDR (含激酶插入结构域的受体；VEGFR2) ,FLTl (Fms样酪氨酸激酶；VEGFR1)和FLT4(VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物学功能，该因子为以不同亲和カ结合VEGF受体的同ニ聚糖蛋白家族。KDR是VEGF-A，下文称为VEGF的促有丝分裂、血管生成和通透性增强效应的主要介质。许多不同细胞类型能够产生VEGF，然而，它的生物学活性通过KDR的内皮细胞选择性表达占优势地限制于脉管系统。并不令人惊讶地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，所述血管生成是新血管通过其由预先存在的脉管形成的方式。FLTl结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。FLTl在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞加上内皮细胞的表面上表达。FLTl信号传导的活化导致骨髓源性的内皮祖细胞的动员，其召募至它们在其中促成新血管形成的肿瘤。FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号传导，这介导肿瘤相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移过程中癌细胞通过其从实体瘤散布的途径之一。CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，并且是巨噬细胞发育的主要调节物。巨噬细胞是肿瘤间质的常见组分，并且已显示其以对于肿瘤生长和转移有利的方式修饰细胞外基质。KIT由造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞和由肠中的起搏细胞(Cajal的间质细胞)表达。它通过2种一般机制促成肿瘤进展，即通过其配体干细胞因子(SCF)的自分泌刺激和通过导致配体依赖性激酶活性的突变。 FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中它与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除在多种白血病细胞中超表达外，FLT3在血液恶性肿瘤中频繁突变，其中约三分之一具有急性髓样白血病(AML)的患者具有活化突变。通过调整酪氨酸激酶的活性以调节和调整异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢的特异性抑制信号转导和细胞增殖的有效小化合物的鉴定因此是希望的。特别地，特异性抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的鉴定将是有利的，所述酪氨酸激酶对于血管生成过程或血管高渗透性形成(导致水肿、腹水、渗出、渗出物和大分子外渗和基质沉积以及相关病症)是必需的。已经鉴定了抑制蛋白激酶如极光激酶和激酶的VEGFR和TOGFR家族的化合物，包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。这些化合物和制备它们的方法公开于美国专利申请号12/632183(下文的“’ 183申请”)中，该申请被以引用的方式整体并入本文中。目前已经发现N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’-(3-氟苯基)脲的柠檬酸盐能够转化为晶体形式，其能够有利地用作癌症治疗中的活性药物成分。为了这个目的，将这些晶体形式转化为药物制剂。晶体形式是其中分子相对于彼此的位置根据三维晶格结构来排列的形式。多晶形物是由固态分子的不同排布产生的同一化合物的不同晶体形式。多晶形物在其物理性质而非其化学组成上彼此不同。多晶形物在开发合适的药物剂型中尤其受关注。某些多晶形物形式可以展示出优越的稳定性和可保存性，导致药物产品提高的贮存期限。另外，某些多晶形物形式更易于以高纯度的大量的方式制造。重要的是，活性药物成分的多晶形物能够具有不同的水溶解度和溶解速率，其由于在同一化合物的多晶形物之间的生物利用度的潜在差异而可以具有治治疗有效果。本专利技术提供了 N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’-(3-氟苯基)脲的柠檬酸盐的晶体形式，其在一个或多个以下特性中具有有益性质配制成药物剂型的能力、药物剂型的足够的贮存期限、和/或有效地以药物剂型给药的能力。专利技术概述在一种实施方案中，本专利技术提供了固态晶体形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐。在一种实施方案中，本专利技术提供了固态晶体形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的柠檬酸氢盐。在其它实施方案中，本专利技术提供了 在本文中表征的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羟基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的柠檬酸ニ氢盐的晶态多晶形物，并将其称为柠檬酸ニ氢盐形式I。在其它实施方案中，本专利技术提供了柠檬酸ニ氢盐形式I的水合形式，包括一水合物形式。在其它实施方案中，本专利技术提供了在本文中表征的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羟基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N，-(3-氟苯基)脲的柠檬酸氢盐的晶态多晶形物，并将其称为柠檬酸氢盐形式II。在其它实施方案中，本专利技术提供了柠檬酸氢盐形式II的水合形式，包括一水合物形式。还提供了包含N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羟基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的柠檬酸ニ氢盐形式I和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。还提供了包含N-(4_{4-氨基-7-[1-(2_羟基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的柠檬酸氢盐形式II和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。还提供了用于制备N-(4_{4-氨基-7-[l_(2-羟基こ基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.09 US 61/3530381.固态晶体形式的化合物#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2~c]批唳-3-基}苯基)tV’-(3_氟苯基)脲的朽1檬酸二氢盐。2.固态晶体形式的化合物#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-W-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在任何一个或多个以下位置的粉末X射线衍射峰11. 80,14. 59、·15.95、2L 38、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。3.权利要求2的化合物，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在每个所述位置的粉末X射线衍射峰。4.权利要求2的化合物，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在每个所述位置的粉末 X 射线衍射峰7. 56,7. 96、11. 80、12. 42、13. 44、14. 59、15. 66、15. 95、16. 69,21. 38、·22.40、22· 82、23· 98、24· 50、24· 99、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中所述晶体形式为一水合物。6.包含权利要求1-5任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。7.用于制备固态晶体形式的#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-LY-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐的方法，其中所述晶体形式为权利要求1-5任一项的形式I，所述方法包括 a)提供包含⑴#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-#-(3-氟苯基)脲、水、丙酮和柠檬酸的混合物； b)使N-(4- {4-氨基-7- [1- (2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐晶体形式I存在于该混合物中。8.权利要求7的方法，所述方法还包括分离固态晶体形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐，其中所述晶体形式为形式I。9.用于治疗哺乳动物中癌症的方法，所述方法包括对患有所述疾病的受试者给药治疗有效量的(a)固态晶体形式的#-(4-{4_氨基-7-[l-(2-羟基乙基)-LY-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在任何一个或多个以下位置的粉末X射线衍射峰11. 80、·14.59、15. 95、21.38、26. 12° 2 Θ , ±0.2。2 Θ，或(b)包含固态晶体形式的(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在任何一个或多个以下位置的粉末X射线衍射峰11. 80、·14.59、15· 95、21· 38、26· 12° 2Θ, ±0.2° 2Θ。10.权利要求9的方法，其中通过口服、胃肠外、舌下、含服、鼻内、肺部、局部、透皮、皮内、眼、耳、直肠、阴道、胃内、颅内、滑膜内或关节内的途径给药晶体#-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐形式I或药物组合物。11.权利要求9的方法，其中所述癌症为骨髓增生异常综合征、急性髓样白血病、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和卵巢癌。12.用于治疗哺乳动物中癌症的方法，所述方法包括将固态晶体形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐溶于药学上可接受的溶剂或溶剂混合物中，并对患有所述疾病的受试者给药治疗有效量的所得溶液，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在任何一个或多个以下位置的粉末X射线衍射峰11.80、14.59、15.95、21.38、26. 12° 2Θ，土O.2° 2Θ。13.用于治疗哺乳动物中癌症的方法，所述方法包括将固态晶体形式的#-(4-{4_氨基-7-[1-(2-羟基乙基)-1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)τΤ-(3_氟苯基)脲的柠檬酸二氢盐分散于药学上可接受的聚合物载体中，并对患有所述疾病的受试者给药治疗有效量的所得固体分散体，其中所述晶体形式为形式I，其特征至少在于在任何一个或多个以下位置的粉末X射线衍射峰11.80、14. 59、15. 95、21....

【专利技术属性】
技术研发人员：DH霍夫曼，J米勒，GGZ张，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：