本发明专利技术公开了一种新的式(I)苯甲酰胺类衍生物：各取代基团Het、G1、G2、G3、Y、X1、X2、X3以及X4的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物可以作为治疗与增殖相关疾病如血癌和实体瘤的药物的活性成分的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗与增殖相关疾病的化合物，更具体地说，是涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法，该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有630万人死于恶性肿瘤，我国每年约有150万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达180万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果。传统意义上的化疗药物因为缺乏作用靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。近年来，药物基因组学、蛋白质组学及分子药理学的研究进展使肿瘤的发病机制逐步得到阐明；大规模虚拟筛选、组合化学、基因工程的应用加速了药物研发进程，抗肿瘤药物的研究与开发进入了一个崭新的时代。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到要提高肿瘤治疗 的疗效，必须从肿瘤发生发展的机理入手，才能取得突破性进展，从根本上预防和治疗癌症。因此，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机理的多环节作用分子靶点的新型抗肿瘤药物发展。例如新近上市的抗非小细胞肺癌药物吉非替尼(Gefitinib)就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶，显示良好的疗效和较低的毒副反应，这类分子靶向药物的发现和临床使用正在使肿瘤内科治疗从姑息性治疗向根治过渡。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长因子调控具有普遍生物学意义的蛋白，才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)正是这样一种蛋白，是抗肿瘤作用的新靶点之一。因其基于基因水平独特的作用机理，引起国内外研究人员的极大关注。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白Hl和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用，研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的ε -赖氨酸处于高乙酰化状态，而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来调控，即组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyl transferases, HAT)和组蛋白去乙酸化酶(histonedeacetylase，HDAC)，HAT可特异性地催化几种组蛋白组分H1、H2A、H2B、H3、H4氨基末端赖氨酸残基的乙酰化，HDAC则催化组蛋白的脱乙酰基，引起相应基因表达下降，在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDAC的活性明显增强。使得原有基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。目前的研究证实，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关。组蛋白低乙酰化与肿瘤发生问关系的最好例证于对急性早幼粒细胞白血病的研究。维甲酸受体(RAR)是髓系分化的重要转录调控因子，RARa与RAR形成异源二聚体，与DNA上维甲酸反应元件结合。在维甲酸缺乏的情况下，可以通过核共抑制子和维甲酸甲状腺受体沉默调节子募集SIN3/HDAC3，从而抑制转录。HAT广泛存在于从酵母至哺乳动物类生物的细胞中，已发现了多种HAT活性的蛋白分子，依据结构和功能可有多种分类方法。哺乳动物的HDAC，从分子水平上讲，可分为3型:1/11型HDAC为Zn2+依赖型，III型HDAC为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(MD)依赖型。I型包括HDAC1、2、3、8、11，全部位于核内，其相对分子量为42000 55000。II型包括HDAC4、5、6、7、9，相对为大分子量蛋白，相对分子量为120000 130000。主要位于细胞质，但可以在细胞核和细胞质之间穿梭。III型HDAC与酵母Sir2家族具有同源性，在哺乳动物系统中尚未进行广泛研究(刘冰刘爱军廖晨钟等.“磺酰胺基羟肟酸类HDAC抑制剂三维定量构效关系，，.《物理化学学报》.2005，21 (3):333-337)。研究表明，组蛋 白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂能抑制肿瘤细胞生长，促进分化、诱导细胞凋亡。与传统抗肿瘤药物比较，HDAC抑制剂的治疗优势将主要体现在两个方面:(I)可以直接作用于基因的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力降低，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所导致的其它表型作用较弱的缺点；体外实验证实，HDAC抑制剂具有广泛的抗肿瘤作用，对多肿来源的肿瘤细胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的杀伤效果，经HDAC抑制剂处理后，这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。动物实验结果表明，HDAC抑制剂能有效地抑制和杀伤荷瘤动物的肿瘤细胞，并且不伴有明显的不良反应。这类药物改变了传统的化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行的治疗，对正常细胞的影响较小。(2)可以针对患者化疗中常见的耐药性问题，HDAC抑制剂不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可与不同作用机制的药物联合应用、对抗肿瘤耐药性并最终提高肿瘤患者生存率具有重大意义。HDAC抑制剂与多种化疗药物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果。例如，在治疗初期应用TSA或SAHA，能增加肿瘤细胞对靶标DNA或拓扑异构酶II的化疗药物鬼白乙叉甙的敏感性。将SAHA和格列卫联合用药，能够使已对格列卫耐受的慢性粒细胞性白血病细胞重新具备敏感性。VEGF抑制剂与HDAC抑制剂LAQ824一起使用能够抑制51%的培养的内皮细胞(是单独使用两种药物时的效果的两倍)。在小鼠模型中，这种联合能够控制60%的新血管形成，而单独使用时为50%。患前列腺癌小鼠中的肿瘤生长的抑制率分别为35%和75%。联合用药时，抑制率为85%。这两种抑制剂对乳腺癌小鼠的肿瘤抑制率分别为54%和60%，而联合使用时肿瘤生长减缓了 80%。已知HDAC抑制剂有:(I)短链脂肪酸，如丁酸、苯丁酸；(2)羟肟酸类，如SAHA、Scriptaid ； (3)包含环氧酮基的环四酞结构,如TrapoxinB、HC-Toxin等；(4)不含环氧酮基的环四肽结构，如 FK228 ；(5)苯甲酰胺类，如 MS-275(EP0847992A1，US2002/0103192A1,W002/26696A1, W001/18171A2)。这些化合物均显示了潜在的抗肿瘤活性；目前已有丙戊酸(2005年7月)及SAHA (2006年10月)经美国FDA批准上市。但这些药物存在以下缺点:(I)疗效低，短链脂肪酸，如丁酸等抗瘤效果差；(2)副作用大，羟肟酸类化合物是以Zn2+为结合靶标，已知生物体内有许多含Zn2+蛋白，因此羟肟酸类化合物副作用较大；(3)成本高，包含环氧酮基的环本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物：或其药学上可接受酸的盐，其中：Het是芳基、杂环芳香基、环烷基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环芳基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烷基或杂环稠合，每个环可被任意取代；G1选自一个化学键、T、L?T、T?L或T?L?T；其中在L存在的情况下，L是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基和叔丁氧羰基；T在存在的情况下为C1?C4烷撑；G2是亚芳基或杂环亚芳基，每一个基团均可被任意取代；G3是亚乙烯基、或者不存在(即G2基团直接与式I中?C＝O相连)；Y是NH2或OH；X1、X2、X3、X4各自独立地选自氢、卤素、C1?C4烷基或C1?C4烷氧基，并规定X1、X2、X3、X4中至少一个不是氢。FDA00002402998000011.jpg
【技术特征摘要】
2007.03.16 CN 200710086587.2;2007.08.15 CN 2007101.⑴化合物:2.式化合物，或其药学上可接受酸的盐， N- (2-氨基-4-氟苯基)-4 ((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N- (2-氨基-5-氟苯基)-4 ((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N- (2-氨基-5-氟苯基)-4 ((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3,4-二氟苯基)B密唳-2-氨基)甲基)苯酰胺； N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-5-氟苯基)-4( (4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-(甲氧基)苯基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N- (2-氨基-4-氟苯基)-4 ((4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N- (2-氨基-5-氟苯基)-4 ((4- (4-(噻吩-3-基))嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-甲硫基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺...
【专利技术属性】
技术研发人员：李庶心，刘永学，赵砚瑾，韩春光，匡先照，黄琳仪，肖文松，孙小梅，邓晓东，薛阳，叶清泉，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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