本申请涉及新颖的取代的1-[3-(杂环基)苄基]-1H-吡唑衍生物、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地，所述药物用于治疗和/或预防过度增生性和血管生成性疾病和由于对缺氧状态的代谢适应导致的那些疾病。这样的治疗可以以单一疗法形式实现，或者结合其它药物或其它治疗措施实现。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的杂环基苄基吡唑及其用途本申请涉及新颖的取代的1-[3-(杂环基)苄基]-L7-吡唑衍生物、它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途、以及它们用于生产治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地，所述药物用于治疗和/或预防过度增生性和血管生成性疾病和由于对缺氧状态的代谢适应导致的那些疾病。这样的治疗可以以单一疗法形式实现，或者结合其它药物或其它治疗措施实现。癌症是多种不同组织的失控细胞生长的后果。在许多情况下，新细胞渗入现有组织(侵袭性生长)，或它们转移进遥远的器官中。癌症发生在多种不同的器官中，且经常以组织特异性的方式进展。因此，术语“癌症”作为上位概念，描述了不同器官、组织和细胞类型的一大群确定的疾病。在2002年，全世界有440万人被诊断出乳房、肠、卵巢、肺或前列腺的肿瘤。在同一年，大约250万例死亡是由这些疾病引起(Globocan 2002年报道)。仅在美国预计在2005 年由于癌症超过125万新病例和超过500 000例死亡。这些新病例中的大多数涉及肠(约 100 000)、肺(约170 000)、乳房(约210 000)和前列腺(约230 000)的癌症。预计在接下来的10年中进一步增加大约15%的癌症(美国癌症学会，Cancer Facts and Figures, 2005)。通过外科手术措施和放疗措施，可以除去一些在早期的肿瘤。转移的肿瘤通常能通过化疗剂仅姑息地治疗。这里的目的是，实现生活品质改善和寿命延长的最适组合。化学疗法经常由细胞毒性药物的组合组成。这些物质中的大多数以结合微管蛋白作为它们的作用机理，或它们是与核酸的形成和加工相互作用的化合物。最近，这些还包括干扰后生DNA修饰或细胞周期进展的酶抑制剂(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、极光激酶抑制剂)。由于这些疗法是有毒的，最近越来越多地聚焦于靶向疗法，其中阻断细胞中的特定过程，且没有高毒性的负荷。这些具体地包括激酶的抑制剂，所述抑制剂会抑制受体和信号传递分子的磷酸化。为此的一个实例是伊马替尼(Imatinib)，其非常成功地用于治疗慢性髓细胞样白血病(CML)和胃肠间质肿瘤(GIST)。 其它实例是阻断EGFR激酶和HER2 的物质，诸如厄洛替尼(Erlotinib)，和VEGFR激酶抑制剂，诸如用于肾细胞癌、肝癌和晚期 GIST的索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)。利用针对VEGF的抗体，已经可能延长结肠直肠癌患者的预期寿命。贝伐单抗 (Bevacizumab)抑制血管生长，这是肿瘤快速繁殖的一个障碍，因为肿瘤需要与血管系统相连进行连续功能供给和清理。血管生成的一种刺激因素是缺氧，这常见于实体肿瘤，因为血液供给由于失控的生长而不足。在缺氧的情况下，细胞会将它们的物质代谢从氧化磷酸化转换至糖酵解，从而稳定细胞中的ATP水平。该过程是由转录因子控制，所述转录因子随细胞中的氧含量而增量调节。该称作“缺氧诱导的因子”的转录因子(HIF)，通常在翻译后通过快速降解而除去， 并防止被运输进细胞核中。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH (“抑制HIF的因子”)对在氧可降解的结构域(ODD)中的2个脯氨酸单元和在C端附近的I个天冬酰胺单元的羟基化来实现。在修饰脯氨酸单元以后，HIF可以在Hippel-Lindau蛋白(泛素-E3-连接酶复合物的一部分)介导下被蛋白酶体降解(Maxwell, Wiesener , 1999)。在氧缺乏的情况下， 所述降解不会发生，所述蛋白被增量调节并导致转录，或导致众多(超过100种)其它蛋白的转录阻断(Semenza 和 Wang, 1992; Wang 和 Semenza, 1995)。转录因子HIF由受调节的α -亚基和组成性存在的β -亚基(ARNT，芳基烃受体核转位分子)形成。α-亚基存在3种不同的物种1α、2α和3 α，其中后者被假定为最可能的抑制物(Makino，Cao , 2001)。HIF亚基是bHLH (基础的螺旋-环-螺旋)蛋白，它们经由它们的HLH-和PAS- (Per-Arnt-Sim)结构域而二聚化，这启动它们的反式激活活性(Jiang, Rue 等人，1996)。在最重要的肿瘤实体中，HIF Ia-蛋白的过表达与增加的血管密度和增强的 VEGF表达相关(Hirota和Semenza，2006)。与此同时，葡萄糖代谢向糖酵解移动，克雷布斯循环减少，以支持细胞单元的生成。这也暗示脂类代谢的变化。这样的变化似乎保证肿瘤的存活。另一方面，如果HIF的活性现在被抑制，肿瘤的发展也会相应 地被抑制。这已经在不同的实验模型中观察到(Chen, Zhao等人，2003; Stoeltzing, McCarty等人，2004; Li, Lin 等人，2005; Mizukami, Jo 等人，2005; Li, Shi 等人，2006)。因此，HIF 控制的代谢的特异性抑制剂应适合作为肿瘤治疗剂。WO 2004/089303-A2中描述了二芳基取代的吡唑类化合物作为用于治疗精神疾病的 mGluR5 调节剂。WO 2010/072352-A1 和 WO 2010/085584-A1 中公开了 3-苯基-5-(1-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑衍生物作为用于治疗自身免疫疾病和血管疾病的鞘氨醇-1-磷酸酯激动剂。WO 2005/030121-A2和WO 2007/065010-A2中描述了特定吡唑衍生物用于抑制 HIF和HIF调节的基因在肿瘤细胞中的表达的可用性。WO 2008/141731-A2中公开了杂芳基取代的苄基吡唑类化合物作为用于治疗癌症的HIF调节途径的抑制剂。但是，已经发现，许多这样的化合物不具有足够的抑制活性，或者，基于它们在动物模型中的药代动力学性质，预期在人体中会具有长半衰期(>48 h)，使得在重复的每天I次给药以后，可能积累大量物质。因此，本专利技术的目的是，发现和提供新颖的化合物，所述化合物一方面充当转录因子HIF的反式激活作用的有效抑制剂，且另一方面具有这样的药代动力学分布其允许重复地每天I次给药，且不会同时发生临床上有关的积累。这样的性质还会总体上导致这些 HIF抑制剂的临床可用性的拓宽，并更具体地，促进它们与其它活性成分(例如常规肿瘤化疗剂)的可组合性。该目的由在下文中描述的根据本专利技术的化合物来实现。在结构方面，该新颖的 N-苄基吡唑衍的组的特征在于，在苄基头部基团的3位中的羟基-或氰基-取代的杂环基残基，其令人惊讶地导致所述化合物的改善的性能特征。本专利技术具体地涉及通式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.08 EP 10004855.21.式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 m和η各自独立地表示数I或2, R1表示羟基或氰基， 且 R2表示三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基或下式的基团 X 其中3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 m和η都表示数I或2, R1表示羟基或氰基， 且 R2表示三氟甲氧基或下式的基团4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 R1表示羟基， 且 m、n和R2分别具有在权利要求1、2或3中所给出的含义。5.式(1-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，6.根据权利要求5所述的式(1-PD)的化合物和它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中 Rpd表示下式的前药基团7.用于制备在权利要求1-4中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于，在合适的钯催化剂和碱存在下，使式(II)的化合物8.用于制备在权利要求5和6中定义的式(1-PD)的化合物的方法，其特征在于，根据常规方法，用式(VIII)的化合物或该化合物的活化形式酯化式(1-A)的化合物9.如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。10.如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物，用于在治疗和/或预防癌症或肿瘤的方法中使用。11.用于治疗和/或预防下述疾病的方法中的如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物缺血性心血管疾病、心力衰竭、心肌梗塞、心...
【专利技术属性】
技术研发人员：M赫特，H贝克，S格雷沙特沙德，P埃林豪斯，K昂特舍姆，J舒马歇尔，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
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