激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及由以下结构式(I)代表的化合物和其药学可接受的盐：由该结构式所代表的化合物是激酶抑制剂，且因此在本发明专利技术中公开用于治疗癌症。该结构式中变量的定义在本发明专利技术中提供。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关专利申请的交叉引用本申请要求2010年4月6日提交的美国临时申请61/321，332和2010年4月6日提交的美国临时申请61/321，329的权益。该申请也要求2010年4月6日提交的国际申请PCT/CA2010/000518的权益。这三个申请的全部教导以引用方式合并于此。
技术介绍
蛋白激酶已经成为在寻找多种疾病例如癌症的新治疗剂中广泛研究的主题。蛋白激酶已知通过影响磷酰基从三磷酸核苷到参与信号传导途径的蛋白受体上的转移介导胞内信号转导。有许多细胞外及其他刺激物通过其引起在细胞内发生各种细胞反应的激酶和途径。 丝氨酸/苏氨酸激酶的polo样激酶(PLK)家族包含至少四个已知成员PLK1、PLK2 (也称为Snk)、PLK3 (也称为Fnk或Prk)和PLK4 (也称为Sak)。PLK4是PLK家族中了解最少且差异最大的成员。PLK4的N-末端催化结构域具有不同于PLK1-3的底物特异性。PLK4还具有差异的C-末端，其仅包含单个polo盒序列而不包含PLK1-3中的串联PB序列,这显然是作为均二聚结构域而不是定位结构域(Lowery等，(2005) Oncogene 24:248-259)。已知PLK4参与控制有丝分裂进入和退出，且是中心体复制的调节剂(Habedanck等Nature Cell Biology 7 :1140-1146,2005) PLK4转录产物在从S到M期时增加，且蛋白被泛素化(ubiquitylated)并被后期促进复合物(APC)破坏(Hudson等Curr. Biol. 11 441-446,2001 ；Fode 等 Mol. Cell. Biol. 16 :4665-4672,1996)。PLK4 为晚期有丝分裂进程(Fode 等 PNAS. 91 =6388-6392,1994 ;Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441_446，2001)、细胞存活和原肠胚形成后(postgastrulation)胚胎发育(Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441-446,2001)所需要。PLK4基因敲除小鼠是胚胎致死的(E7. 5)，其中有丝分裂和凋亡细胞明显增加(Hudson 等 Curr. Biol. 11 :441-446, 2001)。PLK4 受到 p53 的转录阻遏(Li 等 Neoplasia7:312-323,2005)。这种阻遏很可能通过募集组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)阻遏物来介导，且阻遏似乎有助于p53-诱导的细胞凋亡(Li等Neoplasia 7 =312-323, 2005)。已有报道PLK4在结肠直肠肿瘤中过表达，而在相邻的正常肠粘膜中该表达被报告为低的(MacmiIIian 等 Ann. Surg. Oncol. 8 :729-740,2001)。此外，已有报道 PLK4 在一些肿瘤细胞系中过表达(Hitoshi等，美国专利申请No. US 2003/0027756)。此外，在2007年11月20日提交的共同未决美国临时申请61，003，825(其全部教导以引用方式合并于此)中，申请人描述了 PLK4在基底样肿瘤中过表达。已有报道PLK4在结肠直肠肿瘤中过表达，而在相邻的正常肠粘膜中该表达被报告为低的(MacmiIIian 等 Ann. Surg. Oncol. 8 :729-740,2001)。此外，已有报道 PLK4 在一些肿瘤细胞系中过表达(Hitoshi等，美国专利申请No. US 2003/0027756)。此外，在2007年11月20日提交的共同未决美国临时申请61，003，825(其全部教导以引用方式合并于此)中，申请人描述了 PLK4在基底样肿瘤中过表达。人乳头瘤病毒(HPV_16)E7癌蛋白在HPV相关的肛门与生殖器(anogenital)癌和口咽癌中过表达。E7癌蛋白通过涉及在单一母中心粒上的多个子体的同时形成的途径而触发中心体的过度复制。HPV-16E7癌蛋白已经用作剖析异常中心粒生物发生的工具，并且若干证据确认PLK4为该过程中的关键作用因素(Duensing等Environ. Mol. Mutagen. 50 741-747,2009)。此外，在稳定表达HPV-16E7的角质形成细胞中发现PLK4转录水平增加。据发现HPV-16E7上调PLK4 mRNA的能力取决于其降解成视网膜细胞瘤(pRb)蛋白的能力，提示E2F-介导的基因转录在下调PLK4中的作用(Korzeniewski等，AACR Meeting,Washington, 2010, Abstr. 5354)。这些结果确认PLK4是用来防止HPV相关癌症中的中心粒异常、有丝分裂失真和恶性进程的小分子抑制的靶标。因此，抑制蛋白激酶特别是PLK4的试剂具有治疗癌症的可能性。存在着对于可以作为蛋白激酶抑制剂特别是PLK4抑制剂发挥作用的的其它药剂的需求。专利技术简述申请人:目前发现，某些螺环丙基吲哚啉酮(indolinone)化合物是强力的激酶抑制剂，例如polo样激酶4 (PLK4)和极光激酶(Aurora Kinase)(参见实施例B和F)。申请人目前也还发现，这些螺环丙基吲哚啉酮化合物具有强力的抗癌活性(参见实施例J)并显示出抗血管生成活性(实施例K)。基于这些发现，本专利技术公开了螺环丙基吲哚啉酮化合物、其药物组合物和用螺环丙基吲哚啉酮化合物治疗癌症的方法。本专利技术的一个实施方式是由结构式(I)或(II)代表的化合物权利要求1.由以下结构式代表的化合物2.如权利要求I的化合物，其中所述化合物由以下结构式代表3.如权利要求I或2的化合物，其中 -CH = CH-(苯基)中的苯基任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代卤素、CV6烷基、(V6卤代烷基、((V6氨基烷基)、((V6烷基氨基)(V6烷基、(Cp6 二烷基氨基)Cp6烷基、(苯基)CV6烷基、氨基、CV6烷基氨基、C1^ 二烷基氨基、-(CH2) M-N-哌啶基、-(CH2) M-N-吗啉基、-(CH2) ο_3-Ν-吡咯烷基、-(CH2) ο_3-Ν-哌嗪基和-(CH2) ο_3-Ν-氧杂氮杂环庚烷基，其中所述N-哌嗪基任选被Cu烷基或Cu酰基N’ -取代；且R4是_Η或甲基。4.如权利要求I的化合物，其中所述化合物由以下结构式代表5.如权利要求I的化合物，其中所述化合物由以下结构式代表6.如权利要求1的化合物，其中所述化合物由以下结构式代表7.药物组合物，含有药学可接受的载体和如权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐。8.如权利要求7的药物组合物，还含有另外的治疗剂。9.如权利要求8的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌药。10.治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的如权利要求1-6任一项的化合物或其药学可接受的盐。11.如权利要求10的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、副肿瘤综合征、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤和间皮瘤。12.如权利要求11的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌或结肠癌。13.如权利要求12的方法，其中所述癌症是乳腺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·桑普森，刘勇，李诗韵，B·T·福利斯特，H·W·保尔斯，L·G·爱德华兹，M·费赫，N·K·B·帕特尔，R·劳弗，潘国华，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：
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