【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含卟啉和脂肪酸缀合物(结合物，配合物，conjugate)的纳米囊泡，以及所述纳米囊泡的使用方法。
技术介绍
1、光动力疗法(pdt)涉及无毒光敏剂和适当波长的光的组合，其在氧气存在的情况下，允许产生使细胞死亡和组织破坏得活性氧物质。pdt作为一种癌症疗法很有吸引力，因为它具有双重选择性、光敏剂优先在肿瘤组织内积累、以及光在空间上聚焦在靶向区域，这将光敏剂激活限制到局部区域。与常规癌症疗法相比，pdt还提供了许多优势，因为它是微创的，几乎不会造成结疤，并且如果需要，可以对同一靶位点进行多次治疗1-3。大多数光敏剂在临床水平上进行全身施用，其中它们在肿瘤位点的积累指导给药-光照间隔(药物-光间隔，drug to light interval，dli)以进行治疗；短的dli用于靶向肿瘤脉管系统进行脉管pdt，而较长的dli用于在细胞水平上进行光敏剂的最佳分布(细胞-pdt)4。
2、卟啉是自然界中普遍存在的化合物，并参与许多生物过程，诸如光合作用(叶绿素)和氧运输(亚铁血红素)。卟啉是四吡咯大环化合物，其通过次甲基桥互连成环状结构，从而赋予其稳定性和光学特性。卟啉及其衍生物已被临床批准为用于治疗肺癌、食道癌、胆管癌、膀胱癌、卵巢癌和宫颈癌有效的pdt试剂5-9。然而，临床上使用的许多卟啉系光敏剂存在限制其应用的各种缺陷，诸如化学纯度低、组织渗透性弱、肿瘤聚集性不佳、亲脂性过度，这使得它们在生物体液中聚集，导致暗毒性和延长时间的光敏性10。
3、卟啉体(porphysome)是由卟啉-脂质组成的
4、卟啉体潜在地非常适合选择性pdt，因为它们在光反应性淬灭条件下递送大量卟啉，优先在肿瘤中积累并最终被激活，并且可以通过荧光的未淬灭来追踪激活11。然而，常规卟啉体的pdt应用受到它们的细胞内摄取缓慢和癌细胞中不受控制/不可预测的激活的限制，这对定义有效pdt的最佳dli提出了挑战，所述有效pdt的最佳dli高度依赖于位于靶位点内的活性光敏剂的量。因此，为了有效的pdt，需要找到一种有效方法来控制和触发卟啉体在肿瘤中的积累和激活。例如，我们已经报道了包含主动靶向(诸如叶酸缀合的ps)可以在温育3h和24h后显著增强卟啉体在kb细胞中的细胞内摄取，这致使小鼠肿瘤模型中pdt显著增强16。
5、自1953年以来，乙二胺四乙酸(edta)已被临床批准用于治疗重金属中毒17,18。还在各种抗菌研究中对其进行了研究，如与二价金属阳离子螯合以增加革兰氏阴性细菌的细胞壁膜对外源性试剂的渗透性19。此外，edta被认为是一种吸收促进剂，其促进药物、蛋白质和肽透过角膜、鼻部和肠的上皮细胞20。它已被用来通过暂时松弛相邻上皮细胞之间的紧密接合来改善细胞旁渗透性20。最近，edta螯合疗法也已被研究用于治疗心血管疾病、神经退行性疾病和癌症21-25。
技术实现思路
1、一方面，提供了一种包含卟啉-磷脂缀合物和螯合剂-脂肪酸缀合物的双层纳米囊泡；其中所述螯合剂-脂肪酸缀合物包含与单链脂肪酸缀合的氨基多羧酸；并且所述卟啉-磷脂缀合物包含一种卟啉、卟啉衍生物或卟啉类似物，所述一种卟啉、卟啉衍生物或卟啉类似物优选地在一种磷脂的sn-1或sn-2位置处共价附接至所述一种磷脂的脂质侧链。
2、一方面，提供了一种包含在缓冲液中的本文所述的双层纳米囊泡的组合物。
3、一方面，提供了一种对受试者上的靶标区域进行光动力疗法的方法，该方法包括：提供本文所述的组合物；将所述组合物施用于所述受试者；和用激发所述组合物以产生自由基和/或活性氧物质的波长的光照射所述靶标区域。
4、一方面，提供了一种对受试者中的靶标区域进行成像的方法，该方法包括提供本文所述的组合物；将所述组合物施用于所述受试者；以及测量和/或检测所述靶标区域处的荧光或光声信号。
5、一方面，提供了一种将放射性同位素递送至受试者的方法，该方法包括：提供本文所述的组合物，其中双层纳米囊泡具有螯合在其中的放射性同位素；和将所述组合物施用于所述受试者。
6、一方面，提供了本文所述的组合物用于进行光动力疗法的用途。
7、一方面，提供了本文所述的组合物用于进行成像的用途。
8、一方面，提供了本文所述的组合物用于将放射性同位素递送至受试者的用途。
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1.一种双层纳米囊泡，包含卟啉-磷脂缀合物和螯合剂-脂肪酸缀合物，其中
2.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，其中所述氨基多羧酸是甘氨酸、IDA、NTA、EDTA、DTPA、EGTA、BAPTA、NOTA、DOTA、烟草胺、EDDHA或EDDS。
3.根据权利要求2所述的双层纳米囊泡，其中所述氨基多羧酸是EDTA或DTPA。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含10至26个碳。
5.根据权利要求4所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含12至22个碳。
6.根据权利要求5所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含14至18个碳。
7.根据权利要求6所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含16个碳。
8.根据权利要求7所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸是十六烷基酰胺。
9.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，其中所述螯合剂-脂肪酸缀合物是EDTA-十六烷基酰胺或DPTA-十六烷基酰胺。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的双层纳米囊
11.根据权利要求10所述的双层纳米囊泡，包含25％-50％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
12.根据权利要求11所述的双层纳米囊泡，包含30-40％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
13.根据权利要求12所述的双层纳米囊泡，包含约30％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的双层纳米囊泡，包含1-60摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
15.根据权利要求14所述的双层纳米囊泡，包含20-40摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
16.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，包含约27摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中在所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉、卟啉衍生物或卟啉类似物选自由血卟啉、原卟啉、四苯基卟啉、焦脱镁叶绿酸、细菌叶绿素、叶绿素a、苯并卟啉衍生物、四羟基苯基二氢卟酚、羟基茜草素、苯并二氢卟酚、萘并二氢卟酚、verdin、rhodin、酮二氢卟酚、氮杂二氢卟酚、菌绿素、甲苯基卟啉、苯并菌绿素、扩展卟啉和卟啉异构体组成的组。
18.根据权利要求17所述的双层纳米囊泡，其中所述扩展卟啉是德萨菲林、噻呋啉或六元卟啉，并且所述卟啉异构体是porphycene、反转卟啉、酞菁或萘酞菁。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。
20.根据权利要求19所述的双层纳米囊泡，其中所述磷脂包含12至22个碳的酰基侧链。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉是焦脱镁叶绿酸-a酸。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉是细菌叶绿素衍生物。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述磷脂是1-棕榈酰基-2-羟基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱或1-硬脂酰基-2-羟基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱。
24.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物是pyro-脂质。
25.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物是氧基-细菌叶绿素-脂质、德萨菲林-磷脂缀合物或氮杂-硼二吡咯亚甲基(BODIPY)-磷脂缀合物。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉通过0至20个碳的碳链接头与所述磷脂上的甘油基团缀合。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的双层纳米囊泡，还包含聚乙二醇化的乳化剂。
28.根据权利要求27所述的双层纳米囊泡，其中所述聚乙二醇化的乳化剂的分子量范围为约1000至约5000。
29.根据权利要求27所述的双层纳米囊泡，其中所述聚乙二醇化的乳化剂选自由N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷脂酰乙醇胺(MPEG5000-DPPE)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000(DMPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000(DSPE-PEG2000)...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种双层纳米囊泡，包含卟啉-磷脂缀合物和螯合剂-脂肪酸缀合物，其中
2.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，其中所述氨基多羧酸是甘氨酸、ida、nta、edta、dtpa、egta、bapta、nota、dota、烟草胺、eddha或edds。
3.根据权利要求2所述的双层纳米囊泡，其中所述氨基多羧酸是edta或dtpa。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含10至26个碳。
5.根据权利要求4所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含12至22个碳。
6.根据权利要求5所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含14至18个碳。
7.根据权利要求6所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸包含16个碳。
8.根据权利要求7所述的双层纳米囊泡，其中所述单链脂肪酸是十六烷基酰胺。
9.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，其中所述螯合剂-脂肪酸缀合物是edta-十六烷基酰胺或dpta-十六烷基酰胺。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的双层纳米囊泡，包含15％-60％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
11.根据权利要求10所述的双层纳米囊泡，包含25％-50％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
12.根据权利要求11所述的双层纳米囊泡，包含30-40％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
13.根据权利要求12所述的双层纳米囊泡，包含约30％的螯合剂-脂肪酸缀合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的双层纳米囊泡，包含1-60摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
15.根据权利要求14所述的双层纳米囊泡，包含20-40摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
16.根据权利要求1所述的双层纳米囊泡，包含约27摩尔％的卟啉-磷脂缀合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中在所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉、卟啉衍生物或卟啉类似物选自由血卟啉、原卟啉、四苯基卟啉、焦脱镁叶绿酸、细菌叶绿素、叶绿素a、苯并卟啉衍生物、四羟基苯基二氢卟酚、羟基茜草素、苯并二氢卟酚、萘并二氢卟酚、verdin、rhodin、酮二氢卟酚、氮杂二氢卟酚、菌绿素、甲苯基卟啉、苯并菌绿素、扩展卟啉和卟啉异构体组成的组。
18.根据权利要求17所述的双层纳米囊泡，其中所述扩展卟啉是德萨菲林、噻呋啉或六元卟啉，并且所述卟啉异构体是porphycene、反转卟啉、酞菁或萘酞菁。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。
20.根据权利要求19所述的双层纳米囊泡，其中所述磷脂包含12至22个碳的酰基侧链。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉是焦脱镁叶绿酸-a酸。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合物中的所述卟啉是细菌叶绿素衍生物。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的双层纳米囊泡，其中所述卟啉-磷脂缀合...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑岗，陈涓，蒂法尼·坦赫乌延·霍，卜嘉川，丁丽丽，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：
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