一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备左旋吡喹酮中间体及左旋吡喹酮的方法，包括以下步骤：（a）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃发生水解反应，得到式（3）化合物与式（4）化合物的混合物；从该混合物中分离出式（4）化合物，即左旋吡喹酮的中间体；（b）使式（4）化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式（5）化合物；（c）使式（5）化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式（6）化合物左旋吡喹酮。该方法利用腈水解酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体进行水解法合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，然后进一步得到左旋吡喹酮。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低，可适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备领域，更特别涉及。
技术介绍
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蝴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德国E_merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式),反应条件也比较苛刻。权利要求1.一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，所述中间体的化学式如式(4)所示，其特征在于包括以下步骤 (1)使式(2)化合物在腈水解酶的作用下在0-80°Cd的温度下发生水解反应，得到式(3 )化合物与式(4 )化合物的混合物； (2)从步骤(2)所得到的混合物中分离出式(4)化合物；2.根据权利要求I所述的左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于所述腈水解酶为源于拟南芥NIT的腈水解酶或源于黑曲霉的腈水解酶或源于粪产碱杆菌腈水解酶。3.根据权利要求I所述的左旋吡喹酮的中间体的制备方法，其特征在于所述水解反应中式(2)化合物与腈水解酶的质量投料比为100 O. 5 100 3。4.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体的方法，其特征在于所述水解反应的反应时间为I 48小时。5.一种制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于包括以下步骤 Ca)根据权利要求1-4之一所述的方法制备式(4)化合物； (b)使步骤(a)中所得到的式(4)化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式(5)化合物； (c)使步骤(b)中所得到的式(5)化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式(6)化合物左旋吡喹酮；6.根据权利要求4所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步骤(b)中，所述催化氢化反应使用的催化剂选自钌碳催化剂、钯碳催化剂、钼碳催化剂、铑碳催化剂。7.根据权利要求4或5所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在所述步骤(b)中，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、醋酸、四氢呋喃中的一种或几种。8.根据权利要求4或5所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在所述步骤(c)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或几种。全文摘要本专利技术提供了一种制备左旋吡喹酮中间体及左旋吡喹酮的方法，包括以下步骤(a)使式(2)化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃发生水解反应，得到式(3)化合物与式(4)化合物的混合物；从该混合物中分离出式(4)化合物，即左旋吡喹酮的中间体；(b)使式(4)化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式(5)化合物；(c)使式(5)化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式(6)化合物左旋吡喹酮。该方法利用腈水解酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体进行水解法合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，然后进一步得到左旋吡喹酮。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低，可适用于工业化生产。文档编号C12P41/00GK102925528SQ201210415128公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月26日 优先权日2011年10月26日专利技术者钱明心 申请人:苏州同力生物医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，所述中间体的化学式如式（4）所示，其特征在于包括以下步骤：（1）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0？80℃d的温度下发生水解反应，得到式（3）化合物与式（4）化合物的混合物；（2）从步骤（2）所得到的混合物中分离出式（4）化合物；所述腈水解酶选自源于拟南芥的腈水解酶、源于植物的腈水解酶、源于真菌和细菌的腈水解酶。FDA00002312523500011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：钱明心，
申请(专利权)人：苏州同力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：