制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备左旋吡喹酮的新方法，其利用脂肪酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体进行水解法合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低。简化和优化并可以大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备领域，更特别涉及左旋吡喹酮的R-硝基酸中间体和左旋吡喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。
技术介绍
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蝴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、 剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德国E_merck和Bayer两药厂成功开 发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式),反应条件也比较苛刻。权利要求1.一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，所述中间体的化学式如式(4)所示，其特征在于包括以下步骤使式(2)化合物在脂肪酶的作用下在0-80°C温度下发生水解反应得到式(4)化合物左旋吡喹酮的中间体；2.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体的方法，其特征在于所述脂肪酶是疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶，或南极假丝酵母脂肪酶，或皱褶假丝酵母脂肪酶，或洋葱假单胞菌脂肪酶，或荧光假单胞菌脂肪酶。3.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体的方法，其特征在于所述水解反应中所述式(2)化合物与脂肪酶的质量投料比为100 O. 5 100 3。4.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体的方法，其特征在于所述水解反应在含磷酸缓冲溶液的溶剂中进行。5.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体的方法，其特征在于所述水解反应的时间为I 48小时。6.一种制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于包括以下步骤Ca)根据权利要求15之一所述的方法制备式(4)化合物；(b)使步骤(a)中所得到的式(4)化合物在有机溶剂中发生脱羧反应得到式(5)的化合物；(c)使步骤(b)中所得到的式(5)化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式(6)的化合物；(d)使步骤(c)中所得到的式(6)化合物在有机溶剂中与氯乙酰氯发生反应得到式(7) 化合物左旋吡喹酮；7 根据权利要求6所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步骤(C)中，所述氢化催化反应使用的催化剂选自含钌5%的钌碳催化剂、10%钯碳催化剂、10%雷尼镍催化剂。8.根据权利要求6所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步骤(b)中，所述有机溶剂选自DMS0，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，1,4- 二氧六环中的一种或几种。9.根据权利要求6所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步骤(c)中，所述有机溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种或几种。10.根据权利要求6所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步骤(d)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯中的一种或几种。全文摘要本专利技术涉及一种制备左旋吡喹酮的新方法，其利用脂肪酶的高度立体、位点、区域选择性、催化化学合成的外消旋体进行水解法合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物。该方法的工艺非常成熟、原料易得、成本较低。简化和优化并可以大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。文档编号C12P17/12GK102925529SQ20121041523公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月26日 优先权日2011年10月26日专利技术者钱明心 申请人:苏州同力生物医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，所述中间体的化学式如式（4）所示，其特征在于包括以下步骤：使式（2）化合物在脂肪酶的作用下在0？80℃温度下发生水解反应得到式(4）化合物左旋吡喹酮的中间体；所述脂肪酶包括来源于黑曲霉、皱落假丝酵母、米黑根毛酶、南极假丝酵母、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜热真菌、枯草杆菌、腐皮镰刀菌、产碱杆菌、雪白根霉、爪哇毛霉、米根霉以及茄病镰刀菌的脂肪酶中的一种或多种。FDA00002312491000011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：钱明心，
申请(专利权)人：苏州同力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：