一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种化学酶法制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑甲酸为底物，利用D‑氨基酸氧化酶立体选择性催化R型异构体，经氧化脱氢生成相应的亚胺酸，S型异构体未被催化保留在反应体系中，亚胺酸经亚胺酸还原剂作用生成外消旋底物，再在D‑氨基酸氧化酶的作用下被立体选择性催化其中的R型异构体，由此制备S型异构体。本发明专利技术方法反应收率可达80.6％以上，ee值>99％，且具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、产率高、工艺相对简单等特点。

A method of preparing (s) - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid by chemical enzyme method

【技术实现步骤摘要】
一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法
本专利技术属于生物催化
，具体涉及一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法。
技术介绍
(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylicacid)是一种重要的药物中间体，被广泛应用于多种有机小分子药物以及肽基药物的合成。例如，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸是降压药喹那普利的重要组成部分(Diversity-orientedsynthesisofmedicinallyimportant1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylicacid(Tic)derivativesandhigheranalogs[J].OrgBiomolChem,2014,12(45):9054-91.)。此外，(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸可用于合成含有四氢异喹啉母核的小分子拮抗剂，作用于趋化因子受体CXCR4，从而有望用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(I)的方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种化学酶法制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(I)的方法，



所述方法包括：
(1)以1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的外消旋体或1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐的外消旋体为底物，利用D-氨基酸氧化酶作为催化剂，选择性催化(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸进行氧化脱氢反应，生成式(Ⅱ)所示的亚胺酸，而(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸未被催化，保留在反应体系中；



其中，在进行所述氧化脱氢反应前、所述氧化脱氢反应过程中和所述氧化脱氢反应后中的一个或多个时间点向所述反应体系中加入亚胺酸还原剂，所述亚胺酸还原剂用于将所述氧化脱氢反应生成的所述亚胺酸还原为所述1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的外消旋体或1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐的外消旋体；
(2)将所述(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸与反应体系分离。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐为1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的碱金属盐或铵盐。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述D-氨基酸氧化酶为选自如下D-氨基酸氧化酶中的一种或多种的组合：来源于三角酵母(Trigonopsisvariabilis)CBS4095的D-氨基酸氧化酶或其突变体或与其氨基酸序列同源性大于80％的其它D-氨基酸氧化酶、来自禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)CS3005的D-氨基酸氧化酶或其突变体或与其氨基酸序列同源性大于80％的其它D-氨基酸氧化酶、来自梨孢镰刀菌(Fusariumpoae)2516的D-氨基酸氧化酶或其突变体或与其氨基酸序列同源性大于80％的其它D-氨基酸氧化酶，来自茄病镰刀菌(Fusariumsolani)M-0718的D-氨基酸氧化酶或其突变体或与其氨基酸序列同源性大于80％的其它D-氨基酸氧化酶。


4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为含有所述离体的D-氨基酸氧化酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴坚平，居述云，杨立荣，施俊巍，钱明心，
申请(专利权)人：苏州同力生物医药有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32