杂环取代的嘧啶类化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的杂环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及杂环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备增强CGMP信号传导功能的药物中的应用。
技术介绍
cGMP (鸟苷-3’，5’ -环磷酸，环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被roE-5 (磷酸二酯酶-5)水 解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED)是成年男子最常见的性功能障碍,指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量下降，影响夫妻感情。ED的治疗方法很多，主要包含三个方面外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶-5抑制剂(比如西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-ΗΤ)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。目前治疗ED的方法很多，以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶_5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。目前已经上市的TOE-5抑制剂包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(VardenafiI)、他达拉非(Tadalafil)、乌地那非(Udenafil)等，以及处于临床三期的阿伐那非(Avanafil)。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产品，可见这类药物市场巨大。权利要求1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体2.如权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R2代表氢原子，羟基或甲基；R4代表氢原子。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R5代表-Q-R8， Q选自未被取代或被广3个取代基取代的Cu亚烷基， R8选自未被取代或被f 3个取代基取代的6-14元芳基、5 7元单杂环基或6 14元桐环基， 所述取代基选自齒素原子、轻基、Cu烧基、齒代CV6烧基、竣基Cu烧基、Ci_8烧氧基、齒代(V8烷氧基、氨基、C^6烷基胺基、二(C^6烷基)胺基、氰基、硝基、(V6烷基羰基、磺酰胺基或Cu烷基磺酰胺基。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R1选自通过N连接到嘧啶环上的未被取代或被f 3个取代基取代的6 7元含氮杂稠环基、7 10元含氮杂螺环基或7 8元含氮杂桥环基， 所述取代基选自齒素原子、氰1基、氣基、轻基、Cu烧基、齒代Cu烧基、轻基Cp6烧基或C1-S烧氧基； R3 选自-M-R7， M代表一条单键或未被取代或被f 4个取代基取代的Cu亚烷基， R7选自未被取代或被f 3个取代基取代的苯基、5 7元单杂环基、Γ7元环烷基、6 14元稠环基、7 10元螺环基或除金刚烷基外的7 10元桥环基， 或者R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、氧代、CV6烷基、羟基CV6烷基、卤代Cu烷基或Cu烷氧基； R5 代表-Q-R8， Q选自未被取代或被2个取代基取代的亚甲基，或未被取代或被3个取代基取代的亚乙基， R8选自未被取代或被Γ3个取代基取代的苯基、5 7元单杂环基或6 14元稠环基， 所述取代基选自CV3烷基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲胺基或羧甲基。5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R1选自通过N连接到嘧啶环上的未被取代或被f 3个取代基取代的6 7元含氮杂稠环基、7 10元含氮杂螺环基或7 8元含氮杂桥环基， 所述取代基选自齒素原子、氰1基、氣基、轻基、Cu烧基、齒代Cu烧基、轻基Cp6烧基或C1-S烧氧基； R2代表氢原子，羟基或甲基； R4选自氢原子； R3 选自-M-R7， M代表一条单键或未被取代或被f 2个取代基取代的Cu亚烷基， R7选自未被取代或被f 3个取代基取代的苯基、5 7元单杂环基、Γ7元环烷基、8 10元稠环基或7 10元螺环基， 或者R3、R4与它们连接的氮原子共同形成被取代基取代或未被取代的5-6元含氮杂环基， 所述取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C^6烷基胺基、二((V6烷基)胺基、氧代、CV6烷基、羟基CV6烷基、卤代Cu烷基或Cu烷氧基； R5 代表-Q-R8， Q选自未被取代或被广2个取代基取代的亚甲基或亚乙基，R8选自未被取代或被Γ3个取代基取代的苯基、5 7元单杂环基或8 10元稠环基， 所述取代基选自CV3烷基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲胺基或羧甲基。6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R1选自下式基团7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R1选自下式基团8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中， R1选自下式基团9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自下式基团10.如权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自11.含有权利要求I ο任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。12.如权利要求I 10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用。13.如权利要求12所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗或预防性功能障碍疾病及下尿路症状相关疾病的药物中的应用。14.如权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗或预防性功能障碍疾病的药物中的应用。15.如权利要求I 10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备抑制PDE-5活性的药物中的应用。全文摘要本专利技术属于医药
，具体涉及通式(Ⅰ)所示的杂环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备增强cGMP信本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1代表通过N连接到嘧啶环上的未被取代或被1~4个取代基取代的6~7元的含氮杂稠环基、7～12元的含氮杂螺环基或7～12元的含氮杂桥环基，所述取代基选自卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1？6烷基、卤代C1？6烷基、羟基C1？6烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷基羰基或C1？6烷氧基羰基；R2代表氢原子，羟基，氨基，氰基，C1？6烷基胺基，二(C1？6烷基)胺基，C1？6烷基，卤代C1？6烷基，羟基C1？6烷基或C1？6烷氧基；R3、R4分别独立地代表氢原子或？M？R7，M代表一条单键，或未被取代或被1~4个取代基取代的C1？6亚烷基，R7代表未被取代或被1~4个取代基取代的除金刚烷基外的环状基团，或者R3、R4与它们连接的氮原子共同形成未被取代或被1~4个取代基取代的5~7元含氮杂环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、氧代、C1？6烷基、羟基C1？6烷基、卤代C1？6烷基、C1？6烷氧基、C1？6烷基羰基、C1？6烷基磺酰基或二(C1？6烷基)膦基；R5代表氢原子或？Q？R8，Q代表一条单键，或未被取代或被1~4个取代基取代的C1？6亚烷基，R8代表未被取代或被1~4个取代基取代的6~14元芳基、5~7元单杂环基或6～14元稠环基，所述的取代基选自卤素原子、羟基、C1？6烷基、卤代C1？6烷基、羧基C1？6烷基、C2？6烯基、C2？6炔基、C1？8烷氧基、卤代C1？8烷氧基、氨基、C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、氰基、硝基、C1？6烷基羰基、磺酰胺基或C1？6烷基磺酰胺基。FDA00001918090500011.jpg...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，王爱臣，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：