光学异构体及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺，及其药学上可接受的盐，以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其作为抗抑郁药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
光学异构体及其医药用途
本专利技术涉及式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺，及其药学上可接受的盐，以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其作为抗抑郁药物的用途：
技术介绍
抑郁症是一种精神情感障碍性疾病，在临床上呈慢性、反复性发作，其主要症状是持续性地悲观、伤感、无欲，情绪易激惹、自责、无用和无助感等，严重者有自杀观念和行为，也常有焦虑不安和植物神经及躯体症状，如食欲差、胃肠功能紊乱、体重下降、睡眠障碍，特别是易早醒、疲劳感、注意力不集中、内分泌紊乱、免疫功能下降、易患感染性疾病和癌症。由于人类生活节奏的加快和不规律以及社会压力的增加，导致抑郁症患病率逐年攀升，并呈现出明显的年轻化趋势，因此对高效安全的抗抑郁药的需求也日益增加。关于抑郁症的发病机制目前公认的首要发病机制是抑郁症与单胺能神经递质系统失调有关，中枢5-羟色胺(Serotonin，5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质含量过低及受体功能低下被认为是引起抑郁症的原因。5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRIs)成为新一代抗抑郁药物。盐酸度洛西汀(DuloxetineHydrochloride)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺是SNRIs类的代表药物，由美国Lilly公司开发，2002年9月由美国FDA批准用于成人重症抑郁症的治疗。2004年又分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。文献报道5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)，还可以用于焦虑症，纤维肌痛，外周神经痛，应激性尿失禁，肥胖症等病症的治疗。中国专利CN200810127171.5公开了含式Ia和Ib的消旋体及其作为抗抑郁药的用途。
技术实现思路
本专利技术提供式Ia和Ib所示的光学异构体，即(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(2-噻吩基)-丙胺和(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(2-噻吩基)-丙胺，及其药学上可接受的盐及其医药用途。本专利技术另一方面涉及式Ia或Ib所示的光学异构体的药学上可接受的盐。其中药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐及琥珀酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、醋酸盐等有机酸盐。本专利技术另一方面涉及含有式Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分、以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术另一方面涉及Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐以及含有式Ia或Ib所示的光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物用于制备抗抑郁药物的用途。式Ia和Ib所示的光学异构体也可以按照如下合成路线制备：以邻氟苯酚(1)为原料，经邻位甲酰化和Dakin反应得到3-氟邻苯二酚(2)，再经环合得到关键中间体4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)；3与光学纯的(R)-3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇(4a)在NaH作用下反应生成(R)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5a)；5a与氯甲酸苯酯生成中间体6a，6a在碱性条件下水解生成光学纯的(R)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧五环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ia)。3与光学纯的(S)-3-二甲胺基-1-(噻吩-2-基)-丙醇(4b)在NaH作用下反应生成(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)；5b与氯甲酸苯酯生成中间体6b，6b在碱性条件下水解生成光学纯的(S)-N-甲基-3-[(苯并[1，3]二氧五环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(Ib)。具体实施方式用下述实施例可以更具体地解释本专利技术。然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。实施例13-氟邻苯二酚(2)的合成在氮气保护下，于600mL无水四氢呋喃中加入16.2mL邻氟苯酚，35gMgCl2，50mL三乙胺及16.2g多聚甲醛，加热回流反应4h。冷至室温，滴加500mL0.05mol/L的NaOH溶液，待所有组分溶解后滴加72mL30％的双氧水，反应2h；再加入72mL30％的H2O2，搅拌反应6h。然后滴加1.0mol/L的盐酸，调pH为4-5，用二氯甲烷萃取，将萃取液以80％Na2S2O3水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除有机溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，以二氯甲烷进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到类白色的结晶状固体7.21g，即为3-氟邻苯二酚(2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(s，1H)，8.92(s，1H)，6.55-6.58(m，3H)。实施例24-氟苯并[1，3]二氧五环(3)的合成在氮气保护下，于300mLDMF中加入7.21g3-氟邻苯二酚(2)，充分搅拌溶解，加入68.4g氟化铯，搅拌15min。升温至60℃，滴加31.5mL二溴甲烷，滴毕，升温至110℃，反应约5h；将反应液倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有机相，用蒸馏水洗涤两遍，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，将残留物用硅胶柱层析分离，以石油醚∶二氯甲烷＝3∶1进行洗脱，收集所需组分，减压蒸干得到产物(3)4.7g，产率60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.72-6.78(m，1H)，6.62-6.67(m，2H)，5.98(s，2H).实施例3(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)的制备将3.53g4b加入到20mL无水DMSO中，充分搅拌溶解，随后分批加入0.69gNaH，升温至60℃，剧烈搅拌0.5h左右，直至反应液澄清；加入0.61g苯甲酸钾，搅拌20min；滴加4g4-氟苯并[1，3]二氧戊环(3)溶于5mLDMSO的溶液，滴毕，保持60℃反应约8h，将反应液倒入至20mL冰水中，用稀盐酸(0.5mol/L)调pH为4.5，用石油醚萃取3次；将水相用25％的氨水调pH为10，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，再用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶无水乙醇∶氢氧化铵(8∶1∶1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干得黄色油状物(S)-N，N-二甲基-3-[(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(噻吩-2-基)-丙胺(5b)4.66g，产率82％。MS(ESI)m/e：306.5(M+1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia和Ib所示的光学异构体及其非毒性药学上可接受的盐：FSA00000529334400011.tif

【技术特征摘要】
1.式Ia或Ib所示的光学异构体、或其非毒性药学上可接受的盐：2.权利要求1的式Ia或Ib所示的光学异构体、或其非毒性药学上可接受的盐，其中，式Ia或Ib所示的光学异构体的光学纯度ee值在90％以上。3.权利要求1的式Ia或Ib所示的光学异构体、或其非毒性药学上可接受的盐，其中，式Ia或Ib所示的光学异构体的光学纯度ee值在98％以上。4.权利要求1-3任一项的式Ia或Ib所示的光学异构体、或其非毒性药学上可接受的盐，其中，所述非毒性药学上可接受的盐由Ia或Ib所示的光学异构体与无机酸形成，或者由Ia或Ib所示的光学异构体与有机酸形成。5.权利要求4的式Ia或Ib所示的光学异...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，张有志，何新华，孟永刚，薛瑞，史卫国，樊士勇，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：