戊乙奎醚的光学异构体及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及戊乙奎醚的光学异构体及其药物组合物和用途。具体地说，本发明专利技术涉及基本光学纯的式Ｉａ或者式Ｉｂ所示化合物，或其药学可接受的盐或溶剂合物，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法、作为选择性Ｍ受体拮抗剂特别是选择性Ｍ３受体拮抗剂的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物，或其药学可接受的盐或溶 剂合物。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、作为选择性M受体拮抗剂特别是选择性M3 受体拮抗剂的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
盐酸戊乙奎醚[英文名Penehyclidine Hydrochloride ;化学名3-(2 '-羟基-2'-环戊基_2'-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐]，其结构如下式I所示I 式I所示的戊乙奎醚属于乙基环烃胺基醚类化合物，是一种新型结构的M受体拮 抗剂类的抗胆碱药物(林永煅等.军事医学科学院院刊，1987， 11,356.)，临床已经成功用 于救治有机磷农药中毒等方面，其抗毒效价高，作用持久、不良作用较少(曾繁忠等.中华 内科杂志.1993，32，838 ;乔建忠等.中国药学杂志.2003， 38， 942.)。在抗胆碱作用的评价 研究中，与工具药QNB(3-Qui皿clidine benziate)相比具有同等剂量水平的抗神经毒剂作 用，其抗槟榔碱所引起的震颤和流诞作用分别比QNB强10倍和2倍(沈淑英等.中国药理 学报.1985， 6， 158.)。现药用其外消旋体。 M胆碱受体是十分重要的药物治疗靶标。M受体拮抗剂类的抗胆碱药具有支气管 扩张作用、分泌抑制作用和降低迷走神经张力的作用，可有效治疗慢性阻塞性肺病；通过抑 制呼吸道腺体分泌，有效减轻感冒的流涕及鼻充血症状；M受体拮抗剂还能够减少呼吸道 分泌，保持呼吸道通畅，常用于吸入麻醉前的术前用药。因此从M受体拮抗剂中开发治疗药 物已成为世界各大医药公司新药研究的热点。 但是，非选择性M受体拮抗剂，会产生口干、心动过速、便秘、尿潴留、散瞳及中枢 神经系统症状等副作用；甚至同一组织中M受体的不同亚型具有不同的药理学性质。在呼 吸道，M2受体的功能与M工和M3受体的功能截然相反。因此，对不同亚型的M受体的选择性 是决定抗胆碱药物应用前景的关键。 因此，目前仍然需要寻找针对M受体不同亚型的有效的选择性拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供对M受体具体亚型的有效的选择性拮抗剂。 本专利技术的研究者经过深入细致的研究发现，戊乙奎醚的不同光学异构体对不同亚 型的M受体的选择性不同，其中式Ia和式Ib所代表的戊乙奎醚的光学异构体对M3受体的选择性高于消旋体；本专利技术的研究者还发现，式Ia和式Ib所代表的戊乙奎醚的光学异构体在抑制腺体分泌的同时，对心脏的副作用小于消旋体。基于以上发现，完成本专利技术。 专利技术概述 本专利技术一方面提供了基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物， 或其药学可接受的盐或溶剂合物。 进一步地，本专利技术式Ia和式Ib所示化合物在甲醇中在2(TC下测定的[a],值分 别约为+8.3°和+44.3° 。本领域技术清楚，由于测定环境、所用仪器、操作人员等因素的 不同，该[a],值可能会出现适当的偏差，但是这些偏差通常会在本领域技术人员可以理 解和接受的范围内。 根据本专利技术第一方面上述或下述任一项所述的化合物，其光学纯度大于90%，优 选大于95 % ，优选大于98 % ，优选大于99 % ，优选大于99. 5 % 。 根据本专利技术第一方面上述或下述任一项的化合物，其可用作选择性M受体拮抗 剂，优选可用作选择性M3受体拮抗剂。 根据本专利技术第一方面上述或下述任一项所述的化合物，其可用作治疗慢性阻塞性 肺病的药物、治疗感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物。 本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以 下步骤 i)使(R)-扁桃酸与特戊醛进行羟醛縮合反应；[该步骤中优选使用催化剂，并且 该催化剂优选是三氟甲磺酸(TfOH)] ii)使步骤i)中形成的半縮醛分子中的羟基与羧基进行分子内的縮合，得到内酯 化合物； iii)使环戊酮与步骤ii)所得的内酯化合物进行Michael加成反应，所得产物经 脱水、脱保护、氢化反应，得到羟基乙酸化合物；[Michael加成反应中可加入金属锂试剂， 优选的使用二(三甲硅基)氨基锂] iv)使步骤iii)所得的羟基乙酸化合物还原，得到双羟基化合物，然后与对甲苯 磺氯反应，得到与对甲苯磺酸单酯化合物； v)使步骤iv)所得的单酯化合物经分子内关环反应，得到(R)-l-苯基-l-环戊 基-1，2_环氧乙烷； vi)使(R) -1-苯基-1-环戊基-1 ， 2-环氧乙烷分别与3- (R) _奎宁环醇或 3-(S)-奎宁环醇反应，得到光学异构体Ia或Ib。 本专利技术三方面提供了本专利技术第一方面任一项所述化合物在制备作为选择性M受 体拮抗剂，优选作为选择性M3受体拮抗剂的药物中的用途。 本专利技术四方面提供了本专利技术第一方面任一项所述化合物在制备作为治疗慢性阻4塞性肺病的药物、治疗感冒的药物、和/或麻醉前给药的药物中的用途。 本专利技术第五方面提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的本 专利技术第一方面任一项所述的化合物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。本专利技术的药物 组合物可用于作为选择性M受体拮抗剂，优选作为选择性M3受体拮抗剂的药物。本专利技术的 药物组合物还可用于作为治疗慢性阻塞性肺病的药物、治疗感冒的药物、和/或麻醉前给 药的药物。 根据本专利技术第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其中所述式Ia或者 式lb所示光学异构体或其药学可接受的盐或溶剂合物的光学纯度大于95X，优选大于 98 % ，优选大于99 % ，优选大于99. 5 % 。 根据本专利技术第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、注 射剂、喷雾剂、气雾剂、滴鼻剂或粉雾剂。 根据本专利技术第五方面上述或下述任一项所述的药物组合物，其中每单位剂量中包 含作为活性成分的0. 005至50mg的式Ia所示光学异构体或其药学可接受的盐或溶剂合 物，或者其中每单位剂量中包含作为活性成分的0. 05至100mg的式Ib所示光学异构体或 其药学可接受的盐或溶剂合物。 专利技术详述 下面对本专利技术的特征和优点作进一步的描述。 本专利技术一方面提供了基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物，或其药学可接受 的盐或溶剂合物。其中式Ia和式Ib的化学名分别为 Ia:3-(R)-[2' -(R)-2' _羟基_2' _环戊基_2'-苯基乙氧基]-奎宁环烷 Ib:3-(S)-[2' -(R)-2' _羟基_2' _环戊基_2'-苯基乙氧基]-奎宁环烷 如用于本文的，术语基本光学纯的是指本专利技术式Ia或者式Ib所示光学异构体 是基本上纯净的，以致于其光学纯度大于90%，即式I化合物中的式Ia或者式Ib所示光 学异构体所占重量百分数在90%以上，优选大于95% ，优选大于98% ，优选大于99% ，优选 大于99. 5% 。虽然本专利技术在制备所述式Ia或者式Ib化合物时获得了光学纯度在98%以 上的关键中间体(IX)，并且进一步地根据本领域已知的标准操作以及本专利技术的教导可以得 到光学纯度在98X以上的式Ia或者式Ib化合物；但是，本领域技术人员清楚，通过适宜的 方法，例如分级结晶、手性柱色谱层析等，可以进一步获得更高光学纯度的式Ia或者式Ib 化合物以及其药学可接受的盐或溶剂合物。当然，本领域技术人员清楚，获得光学纯度大于 90X的式Ia本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本光学纯的式Ⅰａ或者式Ⅰｂ所示化合物，　　＊＊＊　　或其药学可接受的盐或溶剂合物。

【技术特征摘要】
基本光学纯的式Ia或者式Ib所示化合物，或其药学可接受的盐或溶剂合物。F200810178611XC0000011.tif2. 权利要求1所述的化合物，其光学纯度大于90% ，优选大于95% ，优选大于98% ，优 选大于99 % ，优选大于99. 5 % 。3. 权利要求1或2所述的化合物，其可用作选择性M受体拮抗剂，优选可用作选择性M3 受体拮抗剂。4. 权利要求1或2所述的化合物，其可用作治疗慢性阻塞性肺病的药物、治疗感冒的药 物、和/或麻醉前给药的药物。5. 制备权利要求1至4任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤i) 使(R)-扁桃酸与特戊醛进行羟醛縮合反应；ii) 使步骤i)中形成的半縮醛分子中的羟基与羧基进行分子内的縮合，得到内酯化合物；iii) 使环戊酮与步骤ii)所得的内酯化合物进行Michael加成反应，所得产物经脱水、 脱保护、氢化反应，得到羟基乙酸化合物；iv) 使步骤iii)所得的羟基乙酸化合物还原，得到双羟基化合物，然后与对甲苯磺氯 反应，得到与对甲苯磺酸单酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，郑建全，李美英，何新华，刘克良，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，云南绿野生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]