多肽及其盐的制备制造技术

本发明专利技术涉及制备多肽的方法。本发明专利技术还提供了制备乙酸格拉替雷的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备多肽的方法。更具体地，本专利技术涉及制备乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)的方法。
技术介绍
名称为“乙酸格拉替雷”(曾用名共聚物-I)的药物在化学上为L-谷氨酸(L-glutamic acid)、L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的无规聚合混合物的乙酸盐。其具有下式(I)的结构和化学式。(Glu, Ala, Lys, Tyr) x · XCH3COOH(C5H9NO4 · C3H7NO2 · C6H14N2O2 · C9H11NO3) x · XC2H4O2 式⑴乙酸格拉替雷为人工多肽的乙酸盐，包含四种天然氨基酸L_谷氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸，它们的平均摩尔分数分别为O. 141,0. 427,0. 095和O. 338。乙酸格拉替雷的平均分子量为5，000-9, 000道尔顿。乙酸格拉替雷是Teva以COPAXONE. 销售的可注射药物制品的活性成分，此制品可降低患有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的患者的复发频率。美国专利5，800，808公开了制备共聚物_1的方法，包括使受保护的共聚物_1与氢溴酸反应以形成三氟乙酰基共聚物-1，随后将此三氟乙酰基共聚物-I与哌啶水溶液反应以形成共聚物-1，并纯化所得到的共聚物-I。美国专利7，495，072公开了制备乙酸格拉替雷的方法，包括共聚酪氨酸、丙氨酸、Y -苄基谷氨酸酯和N-三氟乙酰基赖氨酸的N-羧酸酐以形成受保护的多肽，将此受保护的多肽在乙酸溶液中用预处理的氢溴酸去保护以形成三氟乙酰基乙酸格拉替雷，随后将此三氟乙酰基乙酸格拉替雷与哌啶水溶液反应以形成乙酸格拉替雷的溶液，并纯化此乙酸格拉替雷。美国专利7，294，719B2中讨论了氨基酸N-羧酸酐的制备，包括将氨基酸、其衍生物如酯和它们的盐与羰基化试剂如碳酰氯反应。美国专利7，049，399公开了制备多肽I (包括在多肽I中无规排列的L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸)或其药学上可接受盐的方法，其在单一步骤中通过将受保护的共聚物6或其盐去保护以提供多肽I或其药学上可接受的盐。美国专利申请2006/0172942A1公开了制备多肽的乙酸盐的混合物的方法，每种多肽由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸组成。美国专利申请2008/0021200A1公开了制备乙酸格拉替雷的方法，其通过聚合L-酪氨酸的N-羧酸酐、L-丙氨酸的N-羧酸酐、受保护的L-谷氨酸的N-羧酸酐和N-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的N-羧酸酐以形成受保护的格拉替雷，随后用酸处理此受保护的格拉替雷以形成格拉替雷。国际专利公布WO 2009/016643A1公开了制备药物中使用的共聚物_1部分(乙酸格拉替雷，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸以约O. 141,0. 427,0. 095和O. 338的摩尔比组成的多肽的混合物)的方法。仍需要以经济且环保的方式来制备包含高纯度乙酸格拉替雷的多肽的改进方法。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与酸反应；(C)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和 (d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤 (a)聚合选自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸(L-glutamate)和L-赖氨酸的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与酸反应；(C)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备格拉替雷或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸组成的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的格拉替雷；(b)使所述受保护的格拉替雷与酸反应；(C)将步骤(b)中获得的受保护的格拉替雷用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的格拉替雷与碱反应，以形成格拉替雷或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与在乙酸中的氢碘酸和次磷酸的混合物反应；(c)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合选自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与在乙酸中的氢碘酸和次磷酸的混合物反应；(c)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备格拉替雷或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸组成的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的格拉替雷； (b)使所述受保护的格拉替雷与在乙酸中的氢碘酸和次磷酸的混合物反应；(c)将步骤(b)中获得的受保护的格拉替雷用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的格拉替雷与碱反应，以形成格拉替雷或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与包含氢碘酸和次磷酸的酸反应；(C)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合选自L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽；(b)使所述受保护的多肽与包含氢碘酸和次磷酸的酸反应；(c)将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备格拉替雷或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合由L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸组成的受保护氨基酸的混合物以形成受保护的格拉替雷；(b)使所述受保护的格拉替雷与包含氢碘酸和次磷酸的酸反应；(c)将步骤(b)中获得的受保护的格拉替雷用试剂处理；和(d)使步骤(C)中获得的受保护的格拉替雷与碱反应，以形成格拉替雷或其药学上可接受的盐。一方面，本专利技术提供一种制备多肽或其药学上可接受盐的方法，其包括单独或按所述顺序的一个或多个以下步骤(a)聚合受保护氨基酸的混合物以形成受保护的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.27 IN 1166/CHE/2010;2010.05.27 IN 1457/CHE1.用于制备多肽或其药学上可接受盐的方法，包括 (a)聚合受保护氨基酸的混合物以形成受保护的多肽； (b)使所述受保护的多肽与酸反应； (c)可选地，将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理以减少分子杂质的含量；和 (d)使步骤(b)或(C)中获得的受保护的多肽与碱反应，以形成多肽或其药学上可接受的盐。2.权利要求I的方法，其中所述氨基酸为L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸。3.权利要求I的方法，其中所述多肽为格拉替雷。4.权利要求1-3之一的方法，其中所述受保护的氨基酸为氨基酸N-羧酸酐。5.权利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的一种或多种乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、溴化氢、氟化氢、碘化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、亚磷酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和连二磷酸。6.权利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的两种或多种乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、溴化氢、氟化氢、碘化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、亚磷酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸和连二磷酸。7.权利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的两种或多种乙酸、盐酸、溴化氢、碘化氢和连二磷酸。8.权利要求1-3之一的方法，其中所述酸包括以下酸中的至少一种盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸和连二磷酸。9.权利要求1-3之一的方法，其中所述试剂包括以下物质中的一种或多种硫代硫酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、活化碳纤维、离子交换树脂、银盐和碳酸氢钠。10.权利要求1-3之一的方法，其中所述碱为有机碱。11.权利要求1-3之一的方法，其中所述碱为无机碱。12.权利要求1-3之一的方法，其中所述碱包括哌啶。13.用于制备格拉替雷或其药学上可接受盐的方法，包括 (a)聚合受保护氨基酸L-酪氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酸和L-赖氨酸的混合物以形成受保护的格拉替雷； (b)使所述受保护的格拉替雷与酸反应； (c)可选地，将步骤(b)中获得的受保护的多肽用试剂处理以减少分子杂质的含量...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·R·克维斯，S·K·斯瑞瓦桑，B·戴维，S·K·甘达瓦迪，K·拉玛萨米，Y·K·K·科马拉沃卢，K·C·瓦拉纳西，R·博查，P·R·康澈，L·R·卡塔，R·夏玛，S·奈卡卢普，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，雷迪博士实验室公司，
类型：
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