结合于161P2F10B蛋白的抗体药物偶联物(ADC)制造技术

在此说明了结合到161P2F10B蛋白上的抗体药物偶联物（ADC）。161P2F10B在正常成年人组织中显示组织特异性表达并且在表I中列出的癌症中在异常表达的。因此，本发明专利技术的ADC提供了用于治疗癌症的一种治疗性组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
在此所述的专利技术涉及结合称为161P2F10B蛋白的其抗体药物偶联物(ADC)。本专利技术进一步涉及用于治疗癌症的预测、预防和治疗方法以及组合物。
技术介绍
癌症是在冠状动脉疾病之后的人类死亡的第二主要原因。全世界每年有数百万人死于癌症。仅在美国，如美国癌症协会报告的，每年癌症造成超过50万人死亡，每年有超过120万新诊断的病例。虽然源于心脏病的死亡正在显著地降低，总体上癌症引起的死亡不断升高。在下个世纪的早期，癌症被预测为死亡的主要原因。在世界范围内，几种癌症显著地成为主要杀手。很少例外地，源于癌的转移性疾病是致命的。此外，甚至对于最初从他们原发癌症幸存的那些癌症病人，通常的经验显示他们的生活被显著地改变。许多癌症病人经受由知晓复发可能性或治疗失败驱使的严重焦虑。许多癌症病人在治疗之后经历身体虚弱。此外，许多癌症病人经历复发。当前面鉴定的标志物例如PSA、PSM、PCTA以及161P2F10B有助于诊断和治疗前列腺癌的努力时，对于鉴别前列腺和相关癌症另外的标志物以及治疗目标从而进一步改善诊断和治疗存在需要。目前在美国肾细胞癌(RCC)是排在第10位癌症死亡的主要原因。在美国估计每年可以诊断出51，190人患有肾细胞癌并且在2007年约12，890人死于该疾病(美国癌症协会)。历史地看，治疗主要集中在肾切除术，紧接着是非特异性免疫疗法，以及有时放射疗法(Hauke, 2006)。非特异性免疫疗法包括用细胞因子白介素_2或干扰素-α作为单剂亦或联合地进行治疗。在手术切除之后，在1-3年内20-30%的病人将发展出转移性疾病，通常在肺部(Motzer等人，2006)。患有转移性疾病病人的生存中值是约13个月(Cohen andMcGovern, 2005)。从2005年以来，FDA已经批准六(6)种试剂用于治疗晚期肾细胞癌。这些进步包括靶向暗含在肾细胞癌中特定途径的几种试剂。这些试剂包括索拉非尼(Nexavart),于2005年12月获FDA批准)、舒尼替尼(Sutent ,于2006年I月获FDA批准)、temsir。Iimus(Torisel ,于2007年5月获FDA批准)、依维莫司(Affinitor ,于2009年3月获FDA批准)、贝伐单抗(Avastin 与干扰素α联合，于2009年8月获FDA批准)以及帕唑帕尼(Votrient 于2009年10月或FDA批准)。然而，虽然在治疗方面有了进步，转移性肾细胞癌仍然是不可治愈的并且基于总存活率的优点仅temsirolimus获得批准。另外地，肝细胞癌(即，癌的癌症)占全部肝癌的80_90%。与女人相比较，这种类型的肝癌更常见地出现在男人体内。它通常见于50-60岁年龄人体内。通常地，肝癌的治疗 是大胆的手术或可以成功地治疗小型或慢速生长肿瘤(如果它们被早期诊断的话)的肝移植。然而，很少有病人被早期诊断。化学治疗和放射治疗通常不是有效的。然而，使用这些治疗来使肿瘤收缩使得手术具有更大的成功可能性。现在甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar )可用于患有肝癌的病人。肝癌病人的预后通常是较差的，因为仅10-20%肝细胞癌可以使用手术去除。因此，对于开发用于治疗肝癌的试剂存在需要。单克隆抗体(mAb)的治疗实用性得以实现(G. Kohler and C. Milstein, Nature256:495-497 (1975))。现在单克隆抗体已经批准作为移植、癌、传染病、心血管疾病以及炎症中的治疗。不同的同种型具有不同的效应子功能。功能上的这类差异反映在不同免疫球蛋白同种型截然不同的3维结构中(P. M. Alzari, et al.，Annual Rev.Tmmunol.,6:555-580 (1988))。因为小鼠可方便地用于免疫并且将大多数人类抗原识别为外来物，抗具有治疗潜力的人类靶物质的mAb典型地具有鼠类起源。然而，作为人类治疗剂鼠类HlAb具有固有的缺点。因为与人类抗体相比较，在人体中mAb具有更短的循环半衰期，它们需要更频繁地给药。更关键地，将鼠类抗体反复施用到人类免疫系统中通过将小鼠蛋白识别为外来物并且产生人抗小鼠抗体(HAMA)应答引起人类免疫系统产生应答。这类HAMA应答可以导致变态反应以及从系统中快速清除鼠类抗体由此通过无用的鼠类抗体给予治疗。为了避免这类影响，已经尝试了在小鼠体内产生人免疫系统的多种尝试。最初的尝试希望产生能够用具有人序列的抗体对抗原进行应答的转基因小鼠(参见 Bruggemann, et al.，Proc. Nat’ I. Acad. Sci. USA 86:6709-6713 (1989)),但是受通过可用于克隆载体可以稳定地维持的DNA数量限制。酵母人工染色体(YAC)克隆载体的使用引导了将人Ig基因座较大种系片段引入到转基因哺乳动物体内的途径。基本上地，使用YAC将在人类基因组和人类恒定区中找到的以相同间隔安排的大部分人类V、D、和J区基因弓I入到小鼠体内。一种这样的转基因小鼠品系称为XenoMouse 小鼠，并且可从AmgenFremont 公司(Fremont CA)商购。
技术实现思路
本专利技术提供了结合到161P2F10B蛋白上的抗体药物偶联物(ADC)。在一些实施方案中，本专利技术包括与治疗剂偶联的完全人类抗体。本专利技术进一步提供了不同的免疫原性或治疗性组合物，例如抗体药物偶联物，以及用于治疗癌症(例如在表I中列出的组织癌症)的策略。本专利技术涉及[I]包括特异性地结合于包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的抗体或其抗原结合片段的一种抗体药物偶联物，并且其中该抗体包括以下氨基酸序列=SEQID NO:7的VHg，从20至142，以及SEQ ID NO:8的Vl区，从20至127并且其中所述抗体偶联到单甲基auristatin F上(MMAF)。[2] [I]的抗体药物偶联物，其中该抗原结合片段是一种Fab、F(ab' )2*Fv片段。[3] [I]的抗体药物偶联物，其中该抗体是一种完全人类抗体。 [4] [I]的抗体药物偶联物，它是重组地生产的。[5]处于人类单位剂量形式的包括[I]的抗体药物偶联物的一种药物组合物。[6] [5]的药物组合物，其中该组合物是用于癌症治疗。[7] [6]的药物组合物，其中该癌症是肾癌或肝癌。[8]抑制受试者体内癌细胞生长的一种方法，包括将[I]的抗体药物偶联物施用到所述受试者体内。[9]将细胞毒性剂或诊断剂递送到细胞中的一种方法，包括提供偶联到特异性地结合于包括SEQ ID N0:2的氨基酸序列的161P2F10B蛋白的抗体或其抗原结合片段上的MMAF，并且其中该抗体包括以下氨基酸序列SEQ ID勵:7的￥11区，从20至142，以及SEQ ID NO: 8的'区，从20至127，从而形成一种抗体药物偶联物；以及将该细胞暴露于该抗体药物或片段药物偶联物。[10] 一种用于治疗哺乳动物体内肿瘤的方法，包括用有效数量的[I]的抗体药物偶联物来治疗该哺乳动物。[11] 一种用于降低哺乳动物体内肿瘤生长的方法，包括用有效数量的[I]的抗体药物偶联物与辐射的组合来治疗该哺乳动物。[12]用于降低哺乳动物体内肿瘤生长的一种方法，包括用有效数量的[I]的抗体药物偶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.08 US 61/302,4891.一种抗体药物偶联物，包括特异性地结合于包括SEQ ID N0:2的氨基酸序列的一种161P2F10B蛋白上的一种抗体或其抗原结合片段，其中该抗体包括以下氨基酸序列SEQ IDNO: 7的VHg，从20至142，以及SEQ ID NO:8的Vl区，从20至127，并且其中所述抗体偶联到单甲基auristatin F(MMAF)上。2.如权利要求I所述的抗体药物偶联物，其中该抗原结合片段是一种Fab、F(ab')2或Fv片段。3.如权利要求I所述的抗体药物偶联物，其中该抗体是一种完全人类抗体。4.如权利要求I所述的抗体药物偶联物，该偶联物是以重组方式生产的。5.一种药物组合物，包括人类单位剂量形式的如权利要求I所述的抗体药物偶联物。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该组合物是用于癌症治疗。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该癌症是肾癌或肝癌。8.一种抑制受试者体内癌细胞生长的方法，包括向所述受试者给予如权利要求I所述的抗体药物偶联物。9.一种将细胞毒性剂或诊断剂递送...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·托尔戈夫，R·K·莫里森，A·雅各波维茨，J·古达斯，Z·安，
申请(专利权)人：艾更斯司股份有限公司，
类型：
国别省市：