【技术实现步骤摘要】
1.本文提供了用结合于191p4d12蛋白(连接蛋白-4)的抗体药物偶联物(adc)治疗非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)的方法。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、膀胱癌是尿路上皮癌(uc)最常见的形式并且是美国(u.s.)第六大常见癌症，据估计全球每年杀死近200,000例患者，包括欧洲超过65,000例和美国近18,000例(bray 2018；ferlay 2018；siegel 2019)。2018年，据估计全球每年诊断出新的膀胱癌病例超过549,000例。2020年，据估计美国有81,400例新的膀胱癌病例；这一估计值在2021年增至83,000例以上(美国癌症协会(american cancer society，acs)2021；国家癌症研究所(nationalcancer institute，nci)2021)。膀胱癌发病率和死亡率随着年龄增长而急剧增加，并且随着人口越来越老龄化将成为日益严重的问题。
2、约70％至80％的膀胱癌诊断呈现为非肌肉浸润性疾病(chang 2016；woldu2017；kates 2020；li 2020)。非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)代表了一组异质性癌症，包括本质上是乳头状的并限于粘膜(ta)，高级别和平坦的并局限于上皮(tis或原位癌[cis])以及浸润至粘膜下层或固有层(t1)的那些癌症(pasin 2008)。在nmibc患者中，乳头状疾病是最常见的，影响约70％的患者，而t1疾病和cis分别影响约20％和10％的患者(kirkali 2005；ana
3、nmibc治疗的标准护理涉及通过经尿路膀胱肿瘤切除术(turbt)手术切除膀胱肿瘤，继而膀胱内施用治疗剂以进一步获得抗肿瘤活性(kawai 2013；chang2016；woldu2017；jamil 2019；kates 2020)。膀胱内卡介苗(bacillus calmette-guerin，bcg)被认为是触发局部免疫反应的首选治疗剂，所述免疫反应似乎与nmibc患者的抗肿瘤活性相关联，尤其对于具有高风险疾病特征的患者(kassouf2015；chang 2016)。
4、bcg无反应性疾病表示nmibc患者的一个亚组，这些患者对bcg的充分治疗没有反应，并且疾病复发和进展到后续uc阶段的风险仍然很高。对于这些患者，额外的bcg治疗不是一种选项，并且根治性膀胱切除术仍然是最好的可用选项。如吉西他滨(gemcitabine)、丝裂霉素(mitomycin)和戊柔比星(valrubicin)等膀胱内化学治疗剂已经显示出一定功效；然而，当前指南指出，除根治性膀胱切除术以外的治疗对bcg无反应性疾病的治疗较差(navai 2016；taylor 2020)(eau.guidelines for non-muscleinvasive bladdercancer.2020.https：//uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladdercancer/2021年2月1 6日访问)。虽然全身派姆单抗(pembrolizumab)最近获批准用于治疗患有bcg无反应性疾病伴有原位癌(cis)的患者，但超过一半的用派姆单抗治疗的患者对疗法并未达到完全反应；因此，在这一患者群体中仍然需要安全有效的膀胱内疗法。
5、191p4d12(也称为连接蛋白-4)是一种66kda的i型跨膜蛋白，属于粘附分子的连接蛋白家族。其由含有3个免疫球蛋白(ig)样子域的胞外域(ecd)、跨膜螺旋和胞内区域构成(takai等人，annu rev cell dev biol(2008)；24：309-42)。认为连接蛋白经由在粘附连接处的同嗜性和异嗜性反式相互作用两者介导ca2+非依赖性细胞-细胞粘附，在所述粘附连接处其可募集钙粘蛋白并调节细胞骨架重排(rikitake等人，cell mol life sci(2008)；65(2)：253-63.)。连接蛋白-4与其它连接蛋白家族成员的序列同一性较低，并且在ecd中，所述序列同一性的范围在25％-30％之间(reymond等人，biol chem(2001)；276(46)：43205-15)。
6、已发现，连接蛋白-4表达于多种癌症，特别是尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中。较高的表达与疾病进展和/或不良预后相关(fabre-lafay等人，bmc cancer(2007)；7：73)。
7、对于不符合或不适合根治性膀胱切除术的bcg无反应性nmibc患者，或对于作出不接受根治性膀胱切除术的知情决定的那些患者，安全有效的膀胱内治疗仍然是未得到满足的需求。
8、3.
技术实现思路
9、本文提供了经由膀胱内施用结合191p4d12的抗体药物偶联物(adc)治疗人类受试者的膀胱癌的方法。
10、实施方案1.一种治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受试者膀胱内施用有效量的抗体药物偶联物(adc)，其中所述adc包含结合于191p4d12的抗体或其抗原结合片段，其与单甲基奥瑞他汀e(monomethyl auristatin e，mmae)的一个或多个单元偶联。
11、实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)。
12、实施方案3.如实施方案2所述的方法，其中所述nmibc已在组织学上得到确认并且是原位癌(cis)。
13、实施方案4.如实施方案3所述的方法，其中所述受试者患有乳头状疾病。
14、实施方案5.如实施方案3所述的方法，其中所述受试者不患有乳头状疾病。
15、实施方案6.如实施方案2至5中任一项所述的方法，其中所述nmibc已在组织学上得到确认并且其中主要组织学组分(>50％)是尿路上皮(移行细胞)癌瘤。
16、实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高风险卡介苗(bcg)无反应性疾病。
17、实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术。
18、实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者的所有可见乳头状ta/t1肿瘤在所述治疗之前的60天内已完全切除。
19、实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者患有残留的纯cis。
20、实施方案11.如实施方案9所述的方法，其中所述受试者不患有残留的纯cis。
21、实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(cooperative oncology group，ecog)体能状态评分为0。
22、实施方案13.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为1。
23、实施方案14.如实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受试者膀胱内施用有效量的抗体药物偶联物(ADC)，其中所述ADC包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段，其与单甲基奥瑞他汀E (MMAE)的一个或多个单元偶联。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述NMIBC已在组织学上得到确认并且是原位癌(CIS)。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者患有乳头状疾病。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者不患有乳头状疾病。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述NMIBC已在组织学上得到确认并且其中主要组织学组分(>50％)是尿路上皮(移行细胞)癌瘤。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高风险卡介苗(BCG)无反应性疾病。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其
10.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有残留的纯CIS。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者不患有残留的纯CIS。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为1。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为2。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者的肾小球滤过率(GFR)不小于50mL/min并且所述受试者不患有纽约心脏学会(NYHA)第III类心脏衰竭。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：
17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者具有权利要求16所述的条件(a)至(g)的全部。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者的估计预期寿命超过2年。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO：22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO：23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO：22的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO：23的轻链可变区。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQID NO：7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO：8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段为Fab、F(ab′)2、Fv或scFv。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗体为完全人类抗体。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗体为IgG1并且轻链为K轻链。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段经由接头与MMAE的每个单元偶联。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述接头为酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述接头具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-为延伸子单元，a为0或1；-W-为氨基酸单元，w为0至12范围内的整数；并且-Y-为间隔子单元，y为0、1或2。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述延伸子单元具有下式(1)结构；所述氨基酸单元为缬氨酸-瓜氨酸；并且...
【技术特征摘要】
1.一种治疗人类受试者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受试者膀胱内施用有效量的抗体药物偶联物(adc)，其中所述adc包含结合于191p4d12的抗体或其抗原结合片段，其与单甲基奥瑞他汀e (mmae)的一个或多个单元偶联。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述nmibc已在组织学上得到确认并且是原位癌(cis)。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者患有乳头状疾病。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者不患有乳头状疾病。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述nmibc已在组织学上得到确认并且其中主要组织学组分(>50％)是尿路上皮(移行细胞)癌瘤。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高风险卡介苗(bcg)无反应性疾病。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者的所有可见乳头状ta/t1肿瘤在所述治疗之前的60天内已完全切除。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者患有残留的纯cis。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者不患有残留的纯cis。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为0。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为1。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态评分为2。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者的肾小球滤过率(gfr)不小于50ml/min并且所述受试者不患有纽约心脏学会(nyha)第iii类心脏衰竭。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：
17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者具有权利要求16所述的条件(a)至(g)的全部。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者的估计预期寿命超过2年。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含含有以seq id no：22所示的重链可变区的互补决定区(cdr)的氨基酸序列的cdr；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以seq id no：23所示的轻链可变区的cdr的氨基酸序列的cdr。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列seq id no：22的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no：23的轻链可变区。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含seqid no：7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含seq id no：8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段为fab、f(ab′)2、fv或scfv。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗体为完全人类抗体。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗体为igg1并且轻链为k轻链。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段经由接头与mmae的每个单元偶联。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述接头为酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述接头具有式：-aa-ww-yy-；其中-a-为延伸子单元，a为0或1；-w-为氨基酸单元，w为0至12范围内的整数；并且-y-为间隔子单元，y为0、1或2。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述延伸子单元具有下式(1)结构；所述氨基酸单元为缬氨酸-瓜氨酸；并且所述间隔子单元为包含下式(2)结构的pab基团：
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多夫·卡洛西诺，苏吉塔·纳瑞亚南，雅米特·卡格，
申请(专利权)人：艾更斯司股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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