本发明专利技术提供了氨基酸或线状肽在与两性氨基醛和异腈反应后的大环化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，特别是氨基酸或线状肽与两性氨基醛和异腈(异氰化物，isocyanide)反应后的大环化。
技术介绍
肽通过介导多种生物学过程、充当激素、抗生素和信号转导分子而起到关键作用。 由于可与它们的生物靶发生高度特异的相互作用，肽已被广泛应用于医学领域。但是，由于它们的生物利用度低，常常难以实现肽的巨大的治疗潜能。这一缺点是由外肽酶和内肽酶对肽的降解导致肽的体内稳定性低而引起的。与它们的线状对应物相比，环状肽对降解具有更强的抗性。这一稳定性有两个主要的原因。首先，外肽酶不能在环状肽的末端(不存在)将其裂解。第二，环状肽，特别是具有小到中等环大小的环状肽可防止内肽酶的降解，因为受限的环状肽骨架可防止转变成蛋白质裂解过程中所需要的延伸构型(extended conformation)。另外，环状肽内的电荷和分子内氢键减少有助于被动膜渗透性，这有助于提高它们的生物利用度。最重要的是，环状拓扑结构对氨基酸序列施加的构型限制将环状肽和它们的生物化学靶之间的焓相互作用(enthalpic interaction)最大化，同时确保了有利的结合熵(entropy of binding)。人们对天然产生的和合成的环状肽作为将氨基酸序列预排成刚性构型的骨架表现出巨大的兴趣、在大量的已知环状肽中，人们对小到中等大小的刚性环特别感兴趣。已研发了各种环内酰胺化和非肽环化2方法。线状前体的大环化受到由线状肽的构型偏好引起的数种热动力学和动力学问题的干扰。对于从非环状前体合成环状分子，主要的困难在于链状/环状构型平衡。短的链状肽容易形成环状构型，这由N-和C-端之间的离子配对驱动(方案1，A)3。尽管熵值是不利的，但是由于通过静电和其他极性相互作用积累的焓，这些环状构型的热动力学是有利的。如方案1所示，常规的活化试剂倾向于除去肽的两性离子特征，使其不能形成离子对。 因此，在没有来自静电和其他极性相互作用的焓贡献的情况下，被活化的肽形成随机线状构型(方案1，B)。为了发生大环化，被活化的肽必须在形成期望的环状分子(D)前形成环化前构型(环化前构型，pre-cyclization conformation) (C)。10_4或更大数量级的高稀释度对于限制环二聚体化4、环三聚体化和多聚体化5引起的副产物的形成是必需的。令人遗憾地是，稀释导致反应时间延长，其进而引起了背景过程(background process)，例如差向异构化。尝试将包含少于七个残基的线状肽环化是最具有挑战性的环化6’7。权利要求1. 一种制备环状氨基酸分子的方法，包括使具有氨基端和羧基端的氨基酸分子与异腈和具有式(Ia)和/或(Ib)的化合物反应2.根据权利要求1所述的方法，其中，如果所述氨基酸分子是氨基酸，则所述氨基端是伯氨基或仲氨基，但如果其中所述氨基酸分子是肽，则所述氨基端是仲氨基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1-R5中的任一个是H。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，η = 0且R1-R3是H。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，η = 0且&和民是H。6.根据权利要求5所述的方法，其中，R1是OI2OTBDMS或CH/ft·。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是线状肽。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述线状肽的氨基端氨基酸选自由脯氨酸和氨基被NHBn、NHCH2CH2SO2Ph或NHOl2CH2CN取代的氨基酸所构成的组。9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是选自以下构成的组中的D或L氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是α-氨基酸。11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是氨基酸。12.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是Y-氨基酸。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述异腈选自以下构成的组 (S)-㈠-α -甲基苄基异腈；1，1，3，3，-四甲基丁基异腈；1-戊基异腈；2，6- 二甲基苯基异腈；2-吗啉基乙基异腈；2-萘基异腈；2-戊基异腈；4-甲氧基苯基异腈；苄基异腈；丁基异腈；环己基异腈；异丙基异腈；对甲苯磺酰基甲基异腈；二氯苯基异腈；叔丁基异腈；(三甲基甲硅烷基)甲基异腈；IH-苯并三唑-1-基甲基异腈；2-氯-6-甲基苯基异腈；2-异氰基琥珀酸二叔丁基酯；2-异氰基-3-甲基丁酸叔丁酯；2-异氰基-3-苯基丙酸叔丁酯；2-异氰基丙酸叔丁酯；以及3-异氰基丙酸叔丁酯。14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述异腈为叔丁基异腈。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，在非亲核反应介质中进行所述方法。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述非亲核反应介质是三氟乙醇。17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述非亲核反应介质是与水混合的HFIP。18.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是氨基酸并且所述方法在水中进行。19.根据权利要求1-18所述的方法，进一步包括通过氮丙啶部分的亲核开环使荧光标记结合至所述环状氨基酸分子。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，所述肽的长度为2-30个氨基酸。21.使用权利要求1-20中任一项所述的方法制备的环状氨基酸分子。22.—种式(II)的环状氨基酸分子23.根据权利要求22所述的环状氨基酸分子，其中，如果所述氨基酸分子是氨基酸，则其中，所述氨基端是伯氨基或仲氨基，但如果其中所述氨基酸分子是线状肽，则所述氨基端是仲氨基。24.根据权利要求22或23所述的环状氨基酸分子，其中，R1-R5中的任一个为H。25.根据权利要求22或23所述的环状氨基酸分子，其中，η= 0且R1-Ii3是H。26.根据权利要求M所述的环状氨基酸分子，其中，η= 0且&和民是H。27.根据权利要求沈所述的环状氨基酸分子，其中，R1是CH2OTBDMS或CH2iI^r。28.根据权利要求22-27中任一项所述的环状氨基酸分子，其中，所述氨基酸分子是线状肽。29.根据权利要求观所述的环状氨基酸分子，其中，所述线状肽的氨基端氨基酸选自由脯氨酸和氨基被NHBn、NHCH2CH2SO2Ph或NHCH2CH2CN取代的氨基酸所构成的组。30.根据权利要求22-27中任一项所述的环状氨基酸分子，其中，所述氨基酸分子是选自以下构成的组中的D或L氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。31.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是α-氨基酸。32.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是β-氨基酸。33.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中，所述氨基酸分子是Y-氨基酸。34.根据权利要本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈·于汀，瑞安·希利，
申请(专利权)人：多伦多大学管理委员会，
类型：发明
国别省市：
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