蛋白质折叠的并行预测方法技术

本发明专利技术涉及蛋白质折叠的并行预测方法，包括以下步骤：不同的蛋白质结构通过分子动力学模拟得到；设定不同温度，通过副本互换得到更多不同构象的蛋白质结构；采用共轭帽分子分割法对不同构象的蛋白质结构进行分割，将每个氨基酸从蛋白质中分解出来，并且给每个氨基酸分子碎片带上共轭帽；通过量子力学软件计算分子碎片的静电势，从而拟合出每个氨基酸分子碎片中各原子的电荷，并更新分子力场中的原子电荷。本发明专利技术为了研究蛋白质折叠问题，将上述考虑蛋白质极化效应的方案和基于副本互换的方法有机结合起来，从而克服动力学模拟中的原子相互作用势和取样技术这两大难题，以期能在蛋白质折叠模拟中获得比较好的效果。

【技术实现步骤摘要】
蛋白质折叠的并行预测方法
本专利技术涉及的是一种蛋白质折叠预测的并行方法，属于生物信息技术、计算方法与计算机虚拟现实技术。
技术介绍
蛋白质的结构决定功能，仅仅知道基因组序列并不能使我们充分了蛋白质的功能，更无法知道它是如何工作的。X射线衍射法(X-raydiffraction)和核磁共振技术(nuclearmagneticresonance)是目前获得蛋白质三维空间结构最有效的实验方法，虽然目前蛋白质晶体数据库中已经出现了非常多的晶体结构，但是由于实验的难度，很多重要的蛋白质目前并没有晶体结构的。而且更为关键的是蛋白质的功能发挥，不仅和其静态结构相关，而且和其结构的动态变化密切相关，以往的单纯的结构决定功能的研究已经转变成蛋白质结构决定蛋白质的动态行为，从而决定蛋白质的功能发挥的研究思路。而蛋白质如何从合成出来的无规则结构，转变成具有完整的结构并发挥生物功能的蛋白质折叠过程就成为研究蛋白质科学的重要问题。蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题。从生物信息学的统计方法，到基于物理的方法，人们提出了非常多的方案，而目前，比较行之有效的方法就是利用基于分子力场的动力学方法，此种方法已经在比较小的蛋白质研究中获得了比较大的成功。目前蒙特卡洛模拟(MC)分子动力学(MD)是考察蛋白质动态行为及折叠的模拟方法中最重要的手段。蒙特卡洛模拟是建立在统计力学的基础上，使用真实的分子模型，用真实分子的键长、键角，根据实验的各种外部、内部条件，以及化学反应、物质变化的各种物理化学定律，来考察计算模型体系的各种统计性质的变化及其对所研究的问题给出统计参数。如今，蒙特卡洛模拟已经被广泛用于生命体系的研究，并取得了一系列进展。分子动力学模拟则是在牛顿力学基础上描述模拟体系运动随时间演化的方法。近年来，计算机技术和算法的发展使得分子动力学模拟所能研究体系的空间和时间尺度都大大增加。如今，分子动力学模拟已经能在较大的体系规模和较长的时间尺度上模拟蛋白质的动力学行为，模拟体系的规模也从最初BPTI的500多个原子发展到今天的百万个原子以上，时间尺度也从最初的皮秒发展到现在的微秒级。决定分子动力学模拟准确性和高效性主要有原子分子之间相互作用势、溶剂模型和取样技术这三个方面。目前广泛应用于生物大分子模拟的分子力场(如CHARMM,AMBER,OPLS和GROMOS等力场)，然而由于它们都采用固定的原子点电荷计算体系的静电势能，而这种描述方式有一个很大的弊端，即固定点电荷的使用意味着这种模型是不能对于外界环境做出反应，而调整电荷分布。这样的力场就忽略了外势所引起的电荷转移和静电极化所带来的影响，而这一影响对于模拟体系的结构和能量性质起着非常重要的作用。因此，极化力场的研究和发展成为当今分子力场研究的热点之一。目前引入极化作用主要通过三种模型，诱导偶极模型，浮动电荷模型和经典德鲁特振子(Drudeoscillator)模型。在诱导偶极模型中每个原子具有一定的可极化率，外场影响是通过诱导偶极来实现的。在浮动点电荷模型中，这一电荷可以在外界环境的影响下随时调整分布，通过原子的电负性来作为收敛的判据。经典鲁特振子模型，即引入一个虚质量的电荷点，此电荷点通过弹簧与原子中心相连。而对外界环境的响应可以通过调整这一电荷点到原子中心的距离，故可以考虑外界环境对此原子的影响。国内Yang等发展的原子-键电负性均衡方法即属于此类方法，可以快速准确计算体系随外势变化的电荷分布，并将其应用到了有机分子和多肽的研究中去。不管是分子动力学模拟还是蒙特卡洛模拟，得出有意义的物理量都是建立在对体系构象取样的充分性基础上。目前主要有两种解决途径，一是增加模拟时间，随着计算能力的提高和算法的改进，目前的动力学模拟已经能够达到微秒数量级。但这一数量级对于许多重要的蛋白质发挥功能的行为来说，还是太短，而且当所研究的体系处于一个能垒较大的局域极小值点时，通过常规的延长分子动力学模拟时间或者蒙特卡洛步数的作用是不大的。另一种方法是改进取样方法，可以帮助在较短的模拟时间内观察到需要长时间模拟才能观察到的现象。为了解决普通的模拟方法不能有效跨过能垒的问题，近年来很多基于广义系统统计力学的取样算法被建立和发展，如副本互换(replicaexchangemethod)，其中包括温度副本互换(temperaturereplicaexchangemethodTREM)和哈密顿副本互换(Hamiltonianreplicaexchange,HREM),其基本思想是利用处于高温或者改变体系势能的方式得到高能状态的构象，然后通过构象交换机制，将限于局部极小值的构象交换出来，从而达到取样的充分性。目前这一方法已经被广泛用于蛋白质折叠的研究，NMR所得蛋白质结构的修正，蛋白结合机制等的研究中，并取得了很大的进展。除了广义系综外还有一类另外一种基于改变作用势的方法。此种加强局部取样的方法一般是需要预先定义一个反应坐标，然后在这个反应坐标上给定一个势，从而加强这个方向上的取样。如soft-core势的应用，通过改变势能函数的形式，从而使能垒降低，从而达到在模拟中容易跨过能垒的，伞形取样就是这样一类方法。在蛋白质折叠过程中经常使用的是副本互换分子动力学模拟(REMD)的取样技术，目前在常规的小肽的折叠过程中已经取得了非常好的效果，可是目前由于计算资源的限制，蛋白质本身力场的限制，目前能够获得的折叠是非常有限的。另外，目前这种温度副本互换的方法，也存在如下问题：在实际模拟过程中，蛋白体系是处在水溶液体系中，而要取得较好的取样效果，由于所需的副本数目和体系总原子数目的平方根成正比，这样由于水分子数目非常巨大，模拟所需要的副本数目就基本取决于水分子的数目，所以所需的计算量也大大增大。实际上我们关注的是蛋白分子的构象空间，基于此，我们提出了一种新的理论计算模型，通过此计算方法，理论上，所需副本数目就只和蛋白的原子数目相关，而与水分子数目无关，从而使所需的副本数目大大减少，而且我们关心的蛋白质的构象取样效果和普通的温度副本互换没什么区别。
技术实现思路
针对上述技术不足，本专利技术的目的提供一种考虑蛋白质极化效应和副本互换的方法有机结合起来的蛋白质折叠预测的并行方法。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：蛋白质折叠的并行预测方法，包括以下步骤：1)通过分子动力学模拟得到蛋白质结构；2)设定不同温度，通过副本互换得到在不同温度下的蛋白质不同构象；3)采用共轭帽分子分割法对蛋白质不同构象进行分割，将每个氨基酸从蛋白质中分解出来，并且每个氨基酸的分子碎片带有共轭帽；4)通过量子力学软件计算分子碎片的静电势，通过拟合得到每个氨基酸分子碎片的原子电荷；通过更新分子力场中相应的原子电荷后返回至步骤1)，直到达到设定时间为止。所述设定不同温度，通过副本互换得到在不同温度下的蛋白质不同构象包括以下步骤：对每个分子动力学模拟设定N个不同的温度，也就是N个副本；在分子动力学模拟过程中，在N个副本中任意相邻的两个副本之间进行通讯，判断是否需要交换温度；如需要交换温度，则两个副本交换温度；否则两个副本不交换温度；得到交换温度后不同温度下的蛋白质不同构象。所述判断是否需要交换温度包括以下步骤：在两个具有不同温度的分子动力学模本文档来自技高网...

【技术保护点】
蛋白质折叠的并行预测方法，其特征在于包括以下步骤：1)通过分子动力学模拟得到蛋白质结构；2)设定不同温度，通过副本互换得到在不同温度下的蛋白质不同构象；3)采用共轭帽分子分割法对蛋白质不同构象进行分割，将每个氨基酸从蛋白质中分解出来，并且每个氨基酸的分子碎片带有共轭帽；4)通过量子力学软件计算分子碎片的静电势，通过拟合得到每个氨基酸分子碎片的原子电荷；通过更新分子力场中相应的原子电荷后返回至步骤1)，直到达到设定时间为止。

【技术特征摘要】
1.蛋白质折叠的并行预测方法，其特征在于包括以下步骤：1)通过分子动力学模拟得到蛋白质结构；2)设定不同温度，通过副本互换得到在不同温度下的蛋白质不同构象；3)采用共轭帽分子分割法对蛋白质不同构象进行分割，将每个氨基酸从蛋白质中分解出来，并且每个氨基酸的分子碎片带有共轭帽；4)通过量子力学软件计算分子碎片的静电势，通过拟合得到每个氨基酸分子碎片的原子电荷；通过更新分子力场中相应的原子电荷后返回至步骤1)，直到达到设定时间为止；在计算完体系每个原子的电荷后，利用软件Delphi来计算这些蛋白质所产生的溶剂化电荷，然后再将这些溶剂化电荷代入下一轮的量化计算中，经过迭代自洽后就得到这种量化计算的考虑了蛋白质具体环境的可极化电荷；所述设定不同温度，通过副本互换得到在不同温度下的蛋白质不同构象包括以下步骤：对每个分子动力学模拟设定N个不同的温度，也就是N个副本；在分子动力学模拟过...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国辉，沈虎峻，张鼎林，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21