一类倍半萜酯化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于制药领域，涉及一类新的倍半萜酯化合物及其可药用盐或酯以及其制备方法和应用，特别是在制备治疗肝X受体(LXR)介导的相关疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及一类新的倍半萜酯化合物及其可药用盐或酯以及其制备方法和应用。
技术介绍
肝X受体(liver Xactivated rec印tors，LXR)最初作为一个胆固醇代谢的调节因子由Willy在1995年报道，因在肝脏表达最丰富而命。LXR是核受体超家族的成员，有LXRa (NR1H3), LXR^ (NR1H2)两型，二者间 77%的同源性，并有相同的内源性配体。LXRii表达广泛，而LXRa则主要分布在肝脏、 脂肪组织、小肠和巨噬细胞。L)(R被配体激活后，先与视黄醛衍生物受体a (retinoid X re-ceptora)形成LXR/R)(R异二聚体，再与靶基因上特异的L)(R反应元件结合，在转录水平上调节该基因的表达。L)(R是一类在脂、胆固醇代谢的转录控制发挥重要作用的核受体。许多氧化固醇都是L)(R的配体，包括M(S)，25-环氧化固醇、22 (R)-羟基固醇和M(S)-羟基固醇。肝 X 受体在多类细胞中被氧胆固醇类活化，通过对升高的细胞内胆固醇水平作出应答，从而作为体内内胆固醇感受器发挥作用。肝X受体一旦被活化后就能诱导参与胆固醇的吸收、外流、转运和排泄等一系列基因的表达。L)(R还能调节巨噬细胞的免疫和炎症反应。所以L)(R成为治疗人类代谢性疾病药物的突出靶点。LLXR与胆固醇大量研究证明L)(R是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器，通过调控胆固醇代谢、储存、吸收和转运等多个环节来维持其自体平衡，而这些调控都是通过对表3中总结的关键靶基因的转录调节来实现的。7 α羟化酶(7a-hydr0Xy-laSe，CYP7A1)是胆汁酸中性合成途径的限速酶，由 CYP7A1基因编码。最近研究发现CYP7A1启动子上存在LXRE，L)(R和氧化固醇能激活CYP7A1 的表达。LXR在脂肪酸合成过程中也起重要作用。LXR激活固醇调节元件结合蛋白-IC (sterolregulatory element binding protein, SREBP-lc)，后者能提高不饱和脂肪酸合成和酯化基因的表达。而且氧化固醇在激活 SREBP-Ic的同时却抑制SREBP-2的表达，从而抑制胆固醇的合成。此夕卜，肝脏 L)(R 靶基因还包括 ABCA1、ABCG5 和 ABCG8，促进磷脂和胆固醇从肝脏中排出，限制小肠对类固醇的吸收，并且提高小肠对类固醇的排出 。外周巨噬细胞 L)(R 的靶基因有 ABCAl 和 ABCGl。LXRi^ 导ABCAl的表达，促进胆固醇从巨噬细胞中排出，并被脂肪含量低的脂蛋白摄取，如载脂蛋白 Al (apolipoprotein Al, apoAl)禾口载月旨蛋白 E (apolipoprotein E, apoE),形成新的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，HDL被肝脏摄取完成胆固醇的逆转运过程 。ABCGl 的作用也与胆固醇的排出、HDL 的形成有关。ABCAl的突变可以导致Tangier病，病人以缺乏HDL为特征。LXR也可通过上调载脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE)转录而使HDL微粒增多， 从而增强外周细胞中胆固醇向肝脏的转运。游离胆固醇被HDL接收后，被卵磷脂胆固醇脂酰转移酶酯化。HDL微粒有两种作用(1)通过LXR靶基因编码的胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transferprotein，CETP)， 将胆固醇与其它脂蛋白交换为甘油三酯(脂蛋白随后被肝脏清除)；( 将胆固醇酯转运回肝脏以便分解代谢。肝脏对HDL的摄取需要LXR另外两个靶基因apoE和脂蛋白脂酶 (lipopro-tein lipase，LPL)的介导。此外，LPL也参与催化脂蛋白中甘油三酯的水解和 HDL 的成熟。2. LXR与糖代谢Cao等观察胰岛素抵抗的dicker (fa/fa)大鼠发现，给予L)(R激动剂T09013177周后，fa/fa大鼠胰岛素敏感性显著增加，血糖水平降低，其效果为剂量依赖性，故认为L)(R的激动剂具有抗糖尿病作用。Laffitte等研究发现， 使用人工合成的L)(R激动剂GW3965后，肥胖和胰岛素抵抗的dicker (ob/ob)大鼠肝脏中糖异生的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶及PPAR γ协同刺激因子-I(PGC-I)等的表达均受抑制。在糖异生基因表达减少的同时，葡萄糖激酶的表达水平提高，这最终导致肝脏糖异生减少，糖原输出减少，而糖利用率提高。所以提高脂肪组织中 LXRa的活性可以有效改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗状态。3. LXR 与炎症巨噬细胞在免疫以及炎症方面起关键作用，LPS、TNF α、IL-I β的刺激下分泌多种炎症因子，包括iN0S、IL-6、IL-I β、C0X2、MCP-I (monocyte chemoattractant protein-1)、MCP-9、MMP-9 等。 研究表明L)(R激动剂可以降低包括iN0S、TNFa、IL_1以及MMP9等产生。有实验证明L)(R的活化可以抑制AP-l，NF-kB，Egr-l and Spl介导的重要炎症因子表达途径，从而抑制多种炎症因子的产生。综上所述，L)(R作为一种体内胆固醇感受器控制着脂肪和胆固醇的合成、吸收、转运及分解，调控着机体的脂肪和胆固醇平衡，同时具有的抗炎作用，使得LXR的激动剂可望成为非他丁类的治疗高胆固醇、肥胖症和动脉粥样硬化的极具潜力的新的药物靶点。LXR 激动剂可促进葡萄糖转运子4的基因转录，抑制糖异生关键酶的表达，抑制肝糖异生，限制肝糖原输出，提高肝糖利用率，并且提高外周组织对葡萄糖的摄取，调节胰岛素的合成和分泌，在糖代谢过程中具有重要作用，使L)(R的激动剂成为治疗人体中由于胆固醇代谢、脂代谢和糖代谢的平衡被打乱而导致的包括糖尿病、高血脂，高胆固醇，高血压，动脉粥样硬化， 冠心病和肥胖症、代谢综合症等多种疾病的治疗药物。
技术实现思路
经过大量研究，专利技术人发现下式5个化合物及其可药用盐或酯对L)(R表现出很好的激动活性，并完成了其制备与用途方面的研究，因此完成本专利技术。具体地，本专利技术涉及(1)下式5个化合物机器可药用盐或酯权利要求1.具有下式(I)或(II)结构的倍半萜酯化合物及其可药用盐或酯，2.一种制备权利要求1任一化合物的方法，包括培养产生所述化合物的微生物，及对发酵产物进行分离和纯化的方法。3.根据权利要求2所述制备方法，其中的微生物为曲霉(Aspergillus psedodeflectus)CGMCC No. 3550o4.一种药物组合物，含有权利要求1任一化合物作为活性成份和可药用载体。5.权利要求1任一化合物在制备预防或治疗L)(R介导的疾病的药物中的用途。6.权利要求1任一化合物在制备预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病、炎症和肥胖症以及糖尿病代谢性疾病药物中的用途。7.权利要求4所述药物组合物在制备预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。8.权利要求4所述药物组合物在制备预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病、炎症和肥胖症以及糖尿病代谢性疾病药物中的用途。全本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：路新华，郑智慧，可爱兵，李业英，马瑛，张兰天，崔晓兰，石英，任晓，林洁，丁彦博，徐岩，曹霖，张雪莲，栗若兰，朱京童，范玉玲，蔡超静，穆云龙，郑海洲，徐冬梅，单越琦，穆栋，张华，
申请(专利权)人：华北制药集团新药研究开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：