本发明专利技术涉及针对人ErbB-1和针对人c-Met的双特异性抗体，制备它们的方法，含有所述抗体的药物组合物，及其用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性抗-ErbB-V抗-c-Met抗体本专利技术涉及针对人ErbB-I和针对人c_Met的双特异性抗体，制备它们的方法，包含所述抗体的药物组合物，及其用途。
技术介绍
ErbB家族蛋白质ErbB蛋白质家族由4个成员组成ErbB-Ι，也称为表皮生长因子受体(EGFR)， ErbB-2，在人中也称为HER2和在啮齿动物中也称为neu，ErbB_3，也称为HER3，和ErbB_4， 也称为HER4。ErbB家族蛋白质是受体酪氨酸激酶，代表细胞生长、分化和存活的重要调控剂。ErbB-I 和抗-ErbB-Ι 抗体Erb-Bl (也已知为ERBBl，人表皮生长因子受体，EGFR，HER-I或禽类成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物；SEQ ID NO :16)，是由c_erbB原癌基因编码的170kDa的跨膜受体，并且显示固有的酪氨酸激酶活性(Modjtahedi，H.，等， 英国癌症杂志(Br. J. Cancer) 73 (1996) 228-235 ；Herbst, R. S.和 Shin, D. Μ.，癌症 (Cancer) 94 (2002) 1593-1611)。还存在EGFR的同种型和变体(例如，可变RNA转录物， 截短形式，多态性等)，包括但不限于Swissprot数据库登录号P00533-1，P00533-2, P00533-3，和P00533-4确定的那些。已知EGFR结合包括以下各项的配体表皮生长因子(EGF)，转化生长α)，双调蛋白(amphiregulin)，肝素结合EGF (hb-EGF)，β细胞素(betacellulin)，因子 α (TGf-和表皮调节素 kpiregulin) (Herbst, R. S.和 Shin, D. Μ.,癌症(Cancer) 94 (2002) 1593—1611 ；Mendelsohn, J.，禾口 Baselga，J.,癌基因(Oncogene) 19 (2000) 6550-6565)。EGFR经由酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节许多细胞过程，包括但不限于激活控制细胞增殖、分化、细胞存活、程序性细胞死亡、 血管发生、有丝分裂发生和转移的信号转导途径(Atalay，G.，等，肿瘤学年刊(Arm. Oncology) 14(2003) 1346-1363 ；Tsao, Α. S.和 Herbst，R. S.信号(Signal)4(2003)4-9 ； Herbst, R. S.，和 Shin，D. Μ.，癌症(Cancer) 94 (2002) 1593-1611 ；Modjtahedi, H.，等，英国癌症杂志(Br. J. Cancer) 73 (1996) 228-235)。抗-ErbB-I抗体靶向EGFR的胞外部分，导致阻断配体结合并由此抑制下游事件如细胞增殖(Tsao, A. S.，和 Herbst，R. S.，信号(Signal) 4 (2003) 4—9)。已经开发了嵌合抗-ErbB-I抗体，其包含来自两种或多种不同物种(例如，小鼠和人类)的抗体的部分。参见例如US 5，891，996 (小鼠/人嵌合抗体，R3)，或US 5，558，864 (嵌合和人源化形式的鼠抗-EGFR MAb 425)。此外，IMC-C225 (西妥昔单抗(cetuximab)，Erbitux ; ImClone)是嵌合小鼠/人抗-EGFR单克隆抗体(基于小鼠M225单克隆抗体，其在人临床试验中导致HAMA 应答)，其已经报道在各种人异种移植模型中显示抗肿瘤功效。(Herbst，R. S.，和Shin， D.M.，癌症(Cancer) 94 (2002) 1593-1611)。IMC-C225的功效已经归因于几种机制，包括抑制通过EGFR信号传导途径、和可能通过增加的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)活性调节的细胞事件(Herbst, R. S.，和 Shin，D. Μ.，癌症(Cancer)94(2002) 1593-1611)。IMC-C225 也用于临床试验中，包括与放射疗法和化学疗法联合(Herbst，R. S.，和Shin，D. Μ.，癌症(Cancer) 94 (2002) 1593-1611)。最近，Abgenix 公司(Abgenix, Inc.) (Fremont, CA)开发了用于癌症治疗的ABX-EGF。ABX-EGF是一种完全的人抗-EGFR单克隆抗体。(Yang，X. D.， 等，肿瘤学 / 血液学评论综述(Crit. Rev. Oncol. /Hematol.) 38 (2001) 17-23)。WO 2006/082515涉及源自大鼠单克隆抗体ICR62的人源化的抗-EGFR单克隆抗体并且涉及它们用于癌症治疗的糖改造形式。c-Met 和抗-c-Met 抗体MET(间充质-上皮转变因子)是一种原癌基因，其编码蛋白质MET，(也已知为c-Met ；肝细胞生长因子受体HGFR ；HGF受体；分散因子受体；SF受体；SEQ ID NO 15) (Dean, Μ.,等，自然(Nature) 318 (1985) 385-8 ;Chan，Α· Μ·，等，癌基因 (Oncogene) 1 (1987) 229-33 ；Bottaro, D. P.，等，科学(Science) 251 (1991) 802-4 ；Naldini, L.，等，EMBO 杂志(ΕΜΒ0 J.) 10 (1991) 2867-78 ；Maulik, G.，等，细胞因子生长因子综述 (Cytokine Growth Factor Rev.) 13 (2002) 41-59)。MET 是胚胎发育和伤口愈合必需的膜受体。肝细胞生长因子(HGF)是MET受体仅有的已知配体。MET被上皮来源的细胞正常表达， 而HGF的表达局限于间充质来源的细胞。经HGF刺激，MET诱导数种生物学反应，它们共同产生已知为侵袭性生长的程序。癌症中异常的MET活化与差的预后相关，在此异常活性的 MET引发肿瘤生长，形成向肿瘤供应营养素的新血管(血管生成)，以及癌症扩散到其它器官(转移)。MET在许多类型的人恶性肿瘤中下调，所述人恶性肿瘤包括肾癌、肝癌、胃癌、 乳腺癌和脑癌。通常，仅有干细胞和祖细胞表达MET，其允许这些细胞侵袭性生长以便在胚胎中产生新组织或在成人中再生受损伤的组织。然而，认为癌症干细胞劫持了正常干细胞表达MET的能力，因此成为癌症持续和扩散到身体中的其它部位的原因。原癌基因MET产物是肝细胞生长因子受体并且编码酪氨酸_激酶活性。初级单链前体蛋白质被翻译后分解以产生α和β亚基，其被二硫键连接以形成成熟的受体。MET基因的多种突变与乳头状肾癌相关。抗-c-Met抗体是已知的，例如，从 US 5,686, 292, US 7，476，724，W02004/072117， WO 2004/108766, WO 2005/016382, WO 2005/063816, W02006/015371, WO 2006/104911, WO 2007/126799 或 WO 2009/007427 中得知。C-Met结合肽是已知的，例如，从Matzke，Α.，等，癌症研究(Can本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．特异性结合人ＥｒｂＢ－１和人ｃ－Ｍｅｔ的双特异性抗体，其包含特异性结合人ＥｒｂＢ－１的第一抗原结合位点和特异性结合人ｃ－Ｍｅｔ的第二抗原结合位点，其特征在于，当在流式细胞术测定中在ＯＶＣＡＲ－８细胞上２小时后测量时，与不存在所述双特异性抗体时ｃ－Ｍｅｔ的内在化相比较，所述双特异性抗体显示不超过１５％的ｃ－Ｍｅｔ的内在化。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：比吉特·博森梅尔，乌尔里希·布林克曼，克里斯蒂安·克莱因，格哈德·尼德费尔纳，沃尔夫冈·谢弗，于尔根·迈克尔·尚策，克劳迪奥·祖斯特曼，巴勃罗·乌马纳，
申请(专利权)人：罗氏格黎卡特股份公司，
类型：发明
国别省市：CH
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