双特异性抗-HER抗体制造技术

本发明专利技术提供抗HER抗体，包括多特异性抗HER抗体，包含这些抗体的组合物和使用这些抗体的方法。本文还提供比传统EGFR拮抗剂更低毒性的EGFR/HER3多特异性抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗HER抗体，包括多特异性抗HER抗体，其具有对于至少两种不同HER 受体的结合特异性，以及所述抗体治疗疾病或病症的用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶的HER家族是细胞生长、分化和存活的重要介质。该受体家族包括四个独特的成员，包括表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2 (ErbB2或pl85neu)、 HER3(ErbB3)和 HER4(ErbB4 或 tyro2)。由erbBl基因编码的EGFR已被认为是人类恶性肿瘤的病因。具体而言，在乳腺癌、 膀胱癌、肺癌、头癌、颈癌和胃癌以及成胶质细胞瘤中已经观察到EGFR表达的升高。EGFR受体表达的升高常常与由同样的肿瘤细胞的EGFR配体，转化生长因子α (TGF-α)的产量增加有关，其通过自分泌刺激途径导致受体活化。Baselga和Mendelsohn Pharmac. Ther.(药学理论)64 127-154 (1994)。针对EGFR或其配体TGF-α和EGF的单克隆抗体已经作为治疗此类恶性肿瘤的治疗剂进行了评估。参见例如Baselga和Mendelsohn，见上文；Masui等， Cancer Research (癌症研究)44 1002-1007 (1984)；和 Wu 等，J. Clin. Invest.(临床研究杂志)95 1897-1905 (1995)。HER家族的第二个成员HER2(pl85neu)最初被鉴定成转化基因的产物，来自经化学处理的大鼠的成神经细胞瘤。neu原癌基因的活化形式产生自所编码蛋白质跨膜区中的点突变(缬氨酸变成谷氨酸)。在乳腺癌和卵巢癌中观察到neu的人同系物的扩增， 而且这与预后不良有关(Slamon 等，Science (科学)，235 177-182 (1987) ；Slamon 等， Science (科学)，244 :707-712 (1989)；和美国专利4，968，603)。在其它癌瘤中也已观察到HER2的过表达(频繁但不均一，原因在于基因扩增)，所述癌瘤包括胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰和膀胱的癌瘤。参见King等，Science (科学)，229 974 (1985)； Yokota 等，Lancet (柳叶刀)1 :765_767 (1986) ；Fukushige 等，Mol Cell Biol.(分子细胞生物学)，6 :955-958(1986) ；Guerin 等，Oncogene Res.(癌基因研究)，3 :21_31 (1988)； Cohen 等，Oncogene (癌基因)，4 :81_88 (1989) ；Yonemura 等，Cancer Res.(癌症研究)， 51 1034 (1991) ；Borst 等，Gynecol. Oncol. ,38 364(1990) ；Weiner 等，Cancer Res.(癌症研究)，50 :421-425(1990) ；Kern 等，Cancer Res.(癌症研究)，50 :5184(1990) ；Park 等，Cancer Res.(癌症研究)，49 6605 (1989) ；Zhau 等，Mol. Carcinog.(分子致癌作用)，3 254-257 (1990) ；Aasland 等，Br. J. Cancer (英国癌症杂志)57 :358_363 (1988)； Williams 等，Pathobiology (病理学)59 46-52 (1991)；和 McCann 等，Cancer (癌症)， 65 =88-92(1990)等。HER2可在前列腺癌中过表达(Gu等，Cancer Lett.(癌症通讯)99 185-9(1996) ；Ross 等，Hum. Pathol.(人类病理学)28 :827_33 (1997) ；Ross 等，Cancer (癌症)79 :2162-70(1997)；和 Sadasivan 等，J. Urol.(泌尿学杂志)150 126-31 (1993)) 已经描述了针对大鼠pl85neu和人HER2蛋白质产物的抗体。Drebin及其同事制备了针对大鼠neu基因产物，pl85neu的抗体。参见例如Drebin等，Cell (细胞)41 695-706(1985) ；Myers 等，Meth. Enzym.(酶学方法)198 :277-290 (1991)；和 W094/22478。 Drebin等，Oncogene (癌基因)2 :273-277 (1988)报道了与pl85neu的两个独特区域有反应性的抗体混合物对植入裸鼠的neu转化NIH-3T3细胞产生协同的抗肿瘤作用。还可参见 1998年10月20日颁发的美国专利5，824，311。Hudziak 等，Mol. Cell. Biol.(分子细胞生物学)9 (3) :1165-1172(1989)描述了一组HER2抗体的生成，并利用人乳房肿瘤细胞系SK-BR-3鉴定。通过72小时后单层细胞的结晶紫染色测定了暴露于抗体后SK-BR-3细胞的相对细胞增殖。利用此测定法，用称作4D5的抗体获得了最大抑制，它抑制细胞增殖达56%。该组其它抗体在此测定法中将细胞增殖降低至较低程度。还发现抗体4D5使过表达HER2的乳房肿瘤细胞系对TNF-α的细胞毒性作用变得敏感。还可参见1997年10月14日颁发的美国专利 5,677, 171。Hudziak等人的文章中讨论的HER2抗体还在以下文献中进行了表征Jendly 等，Cancer Research (癌症研究)50 1550-1558 (1990) ；Kotts 等，In Vitro (体外)洸(3) 59A(1990) ；Sarup 等，Growth Regulation(生长调节)1 :72-82(1991) ；Shepard 等， J.Clin· Immunol.(临床免疫学)11 (3) :117-127(1991) ；Kumar 等，Mol. Cell. Biol.(分子细胞生物学)11(2) :979-986(1991) ；Lewis 等，Cancer Immunol. Immunother.(癌症免疫学和免疫疗法)37 :255-263(1993) ；Pietras 等，Oncogene (癌基因)9 1829-1838 (1994)； Vitetta 等，Cancer Research (癌症研究)54 :5301-5309 (1994) ；Sliwkowski 等，J.Biol· Chem.(生物化学杂志)269 00) :14661-14665(1994) ；Scott 等，J. Biol. Chem.(生物化学杂志)266 :14300-5(1991) ；D ‘ souza 等，Proc. Natl. Acad. ki.(美国国家科学院学报)91 :7202-7206(1994) ；Lewis 等，Cancer Research (癌症研究)56 1457-1465 (1996)； 和 khaefer 等，Oncogene (癌基因)I5 :1385-1394(1997)。鼠HER2抗体4本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．多特异性抗体，其包含特异性结合ＥＧＦＲ和ＨＥＲ３的抗原结合结构域，其中所述抗体的毒性低于ＥＧＦＲ拮抗剂的毒性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉曼·福，加布里埃莱·谢弗，劳里奇·哈贝，马克·X·斯利沃克斯基，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH