白细胞凝集素及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种被描述为凝集素的多肽、其编码核酸序列和针对多肽的抗体以及它们在各种医学应用中的用途，特别是在动物中治疗或预防自体免疫病症、炎性病症或受损皮肤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白细胞凝集素及其应用本专利技术涉及多肽即凝集素、其编码核酸序列和针对多肽的抗体，以及它们在各种医学应用中的用途。细胞免疫防御系统是在微生物和寄生虫的挑战中存活的关键。该系统对于处理癌发生中、病毒感染后和自体免疫疾病中的不正常细胞来说，也是最为相关的。细胞间识别是这些功能的核心，但是对这些现象的起源本身的了解十分贫乏。在原始有性生物群亿万年的趋异变化后，必须进化出能确保性细胞的物种特异性识别(“受精”)的基因。否则，有性物种的存活率将受到威胁。进化出了几种细胞识别分子。当在寒武纪生物群侵入陆地生境时，这种干燥的生境越来越有利于将有性受精限制于庇坊环境， 使物种混杂的机会降低。因此，用于物种特异性配子识别的基因将趋于变得多余，并因此能够在进化中自由获得新的功能。一种明显的新功能是生物体辨别其自己(自身)细胞与外来(非自身)细胞的能力。已经提出，这种机制为细胞免疫系统的起源提供了一种合理的解释，否则这种现象很难解释。这种由先天免疫提供的辨别能力(Medzhitov & Janeway, 1997, Cell, 91 (3), P295-298)对于多细胞生物体防止其被寄生虫和微生物蚕食来说是必需的。系统辨别“自身”与“非自身”的机能障碍，可能形成了某些自体免疫疾病的基础。被称为自体免疫的错误定向的免疫应答，由自身抗体或与宿主抗原反应的T淋巴细胞的存在而证实。尽管它通常是无害的并可能是脊椎动物生命的普遍现象，但自体免疫能够引起广范围的被称为自体免疫疾病的人类疾病。自体免疫作为人类疾病的原因这一概念是相对新的，并且直到20世纪50和60年代还未被医学思想的主流所接受。自体免疫疾病被定义为其中发生了从良性自体免疫到病原性自体免疫的发展的疾病。这种发展由遗传影响和环境触发物两者所决定。自体免疫疾病是对健康的重大威胁。有超过八十种疾病由自体免疫引起。它们对女性特别有威胁；约75%的患者是女性。在高达65岁的所有年龄组中，自体免疫疾病是女性中的十大死因之一。自体免疫疾病影响身体的许多不同部位，包括皮肤(例如斑秃、大疱性类天疱疮、 后天性大疱性表皮松解、落叶性天疱疮、寻常性天疱疮、白癜风，牛皮癣和痤疮)、肾脏(例如IgA肾病)、血液(例如再生障碍性贫血、自体免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜和恶性贫血)、关节(例如强直性脊柱炎)、肌肉(例如多肌炎/皮肌炎)、耳(例如自体免疫性听力丧失和美尼尔综合征)、眼(例如角膜侵蚀性溃疡，赖特综合征和Vogt-小柳-原田病)、心脏(例如自体免疫性心肌炎、Churg-Strauss综合征、巨细胞动脉炎、川崎病、结节性多动脉炎、多发性大动脉炎和韦格纳肉芽肿)、内分泌系统(例如阿狄森氏病、自体免疫性甲状旁腺机能减退、自体免疫性垂体炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性睾丸炎、 格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、1型多腺体自体免疫综合征(PAS-I)、2型多腺体自体免疫综合征(PAS-2)、3型多腺体自体免疫综合征(PAS 3)和1型糖尿病)、胃肠系统(例如自体免疫性肝炎、乳糜泻、炎症性肠病和原发性胆汁性肝硬化)、神经系统(例如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、多发性硬化症和重症肌无力)，或者可能系统地影响身体(例如抗磷脂综合征、自体免疫性淋巴细胞增生、自体免疫性多内分泌病、白塞氏病、 肺出血-肾炎综合征、类风湿关节炎、结节病、硬皮病、干燥综合征和系统性红斑狼疮)。自体免疫疾病能够攻击身体的任何部分，因此症状广泛变化，并且诊断和治疗通常是困难的。除非正确诊断和治疗，否则某些自体免疫疾病可能威胁生命。慢性自体免疫病症例如类风湿关节炎使患者变跛，并且也对患者的家庭产生重负。某些类型的眼色素层炎可能导致眼盲。疾病例如硬皮病需要巧妙、终生的治疗。其他自体免疫疾病包括格雷夫斯病和慢性甲状腺炎，如果正确诊断，可以成功地治疗，但是因为它们发病轻微而常常被错过。炎症是一种正常的过程，在该过程中身体的白细胞和化学物质保护身体抵抗感染和外来物例如细菌和病毒。然而，在某些疾病中，身体的免疫系统在没有外来物抗击时的不恰当地引发炎性响应。因此，炎症在自体免疫疾病中常见，但不是所有炎性病症都是自体免疫性应答。炎性疾病也可以由广泛的各种直接攻击身体的因子引起，例如微生物(病毒和真菌)、细菌毒素、某些药剂(抗生素和抗炎性留族化合物)以及化学试剂(胆盐、有毒家用化工产品)。与炎症有关的疾病包括关节炎(其是描述关节中炎症的通用术语)、心脏的炎症(心肌炎)、将空气运输到肺的小管的炎症(其可以引起哮喘发作)、肾脏的炎症(肾炎)和大肠的炎症(结肠炎)。胃肠炎性病症是特别重要的(例如胃部炎性疾病(例如胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎)和肠道炎性疾病(包括克罗恩病、炎症性肠病、热带性和非热带性口炎性腹泻、传染性肠炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、假膜性结肠炎、憩室炎以及过敏性和放射性炎性疾病)。胃肠炎性疾病的特征是炎症，特别是出现浮肿、特征性炎性细胞(即白细胞、组织细胞和巨噬细胞)，以及在某些情况下出现表面上皮的坏死和溃疡。已知这些炎性疾病由广泛的各种因子引起，所述因子存在于胃肠道中，已知攻击其表面，产生炎性疾病响应。这些因子包括微生物(病毒和真菌)、细菌毒素、某些药剂(抗生素和抗炎性留族化合物)以及化学试剂(胆盐、有毒家用化工产品)。事实上，胃酸本身能攻击胃黏膜并产生炎性状态。目前使用的用于治疗炎症的药物包括非甾族抗炎药(NSAID，例如阿司匹林、布洛芬或萘普生)、皮质类固醇(例如强的松)、抗疟疾药物(例如羟基氯喹)和其他药物例如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、抗TNF药物、环磷酰胺和霉酚酸。某些胃肠疾病、特别是胃病，可以通过抑制引起炎症的胃酸分泌，例如通过中和酸的效应(例如给药解酸剂)或通过给药有效抑制胃酸分泌的药剂，来进行治疗。受损的皮肤易受感染，并可能难看和/或引起疼痛或不适。某些伤口类型在正常生理条件下对愈合有抗性，例如慢性溃疡。任何修复受损皮肤、特别是修复伤口的药物解决方法都是非常需要的。对于适合以最小的副作用治疗自体免疫和炎性病症和疾病或皮肤损伤的治疗方法，仍存在需求。在对可能参与真核生物进化的过程进行了多年研究之后，本专利技术人鉴定到一种新的蛋白质(在本文中也称为白细胞凝集素(leukolectin))，其不仅存在于配子和合子中， 而且也存在于早期胚胎中(在被称为Iectocyte的特化细胞中)以及血细胞的个体发生过程中，并且最后存在于白细胞中。该蛋白最初在鱼中鉴定到并从其中纯化(参见实施例)。该蛋白具有255个氨基酸。这是凝集素的前肽形式，其包含19个氨基酸的N-端肽，这表明它靶向溶酶体以便晚些时候分泌(即进入到卵周空间中)。利用凝集素的氨基酸序列能够开发表位特异性抗体，取决于所分析的组织，其反过来使得能够鉴定到蛋白的许多个)上的同种型(图幻。已经从鲑鱼分离到至少两个mRNA (参见实施例11)，其包含少量序列差异，在多肽水平上仅产生7个改变(附图说明图17)。截短形式的蛋白也已经从鲑鱼白细胞(参见SEQ ID NO 2)和斑马鱼中分离到，在斑马鱼中已经鉴定到分泌形式(如上所述，用sLL表示)和截短形式，所述截短形式从N-端失去前32 个氨基酸，用tLL表示(参见实施例9)。该蛋白与任何已知蛋白几乎没有相似性本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种多肽，所述多肽包含序列号１－８任一个中显示的氨基酸序列，或与所述序列有至少５０％同一性的序列，或任一所述序列的一部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩特·斯·沃瑟尔，
申请(专利权)人：卢科莱特公司，
类型：发明
国别省市：NO