本发明专利技术公开了一种具有MAN和WGA修饰的双重靶向脂质体及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的双重靶向脂质体，由脂质体和其表面的修饰物组成，所述脂质体表面的修饰物为4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷和麦胚凝集素。本发明专利技术还保护一种载药脂质体，是用所述的靶向脂质体包载药物得到的。所述药物具体可为盐酸表阿霉素和/或白藜芦醇。本发明专利技术提供的双重靶向脂质体采用双配体修饰、包载两种药物，发挥了双靶向作用，使药物在跨过血脑屏障后靶向到脑胶质瘤部位，进而在肿瘤部位富集，同时包载的两种药物可以在病灶部位产生协同或相加的疗效，提高化疗效果。本发明专利技术为制备治疗脑胶质瘤药物提供了一个新的思路，具有重要的理论意义与临床意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有MAN和WGA修饰的双重靶向脂质体及其制备方法和应用。
技术介绍
目前临床上脑胶质瘤的治疗仍面临着巨大挑战，非侵入性诊断与治疗成为脑胶质 瘤治疗的一个新方向，为提高治疗效果和延长患者的生存时间带来了希望。但是大部分的 治疗药物并没有很好的治疗效果，原因如下：（1)由于血脑屏障的存在，98%的小分子药物 和几乎全部的大分子药物都不能进入大脑内部的肿瘤部位发挥治疗作用；(2)能透过血脑 屏障的治疗药物不能很好的在肿瘤部位富集，大部分扩散到正常的脑组织，引起严重的不 良反应，甚至导致患者死亡。因此想要有效的治疗脑胶质瘤需要克服两个障碍：血脑屏障和 脑-胶质瘤屏障。为满足脑胶质瘤的治疗需求，研究一种新的给药系统既能使药物透过血 脑屏障又能靶向脑胶质瘤在肿瘤部位尽可能的富集，这样既能减少治疗药物对正常脑组织 的毒副作用，又能提尚治疗效果。 表阿霉素（Epirubicin，EPI)为阿霉素的一种新的蒽环霉素衍生物，是一种广谱 的抗肿瘤药物，对多种肿瘤具有抑制作用，其作用机制主要为：表阿霉素分子插入DNA链从 而抑制DNA和RNA的合成；表阿霉素通过拓扑异构酶II触发DNA裂解，导致细胞死亡。目 前临床上已将表阿霉素用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、 小细胞肺癌和急性白血病。与阿霉素相比，在相似的剂量下，表阿霉素表现出更小的血液 和心脏毒性。在一些体外的研究实验中，表阿霉素对脑胶质瘤细胞具有很强的抑制作用， 然而体内光学成像观测结果表明，受血脑屏障保护的大脑区域未检测到表阿霉素。原因 是由于血脑屏障的存在，表阿霉素无法到达脑组织对脑胶质瘤发挥治疗作用。白黎芦醇 (resveratrol，RES)是一种主要存在于葡萄中的天然分子，具有多种生物学效应，如抗肿 瘤、抗氧化、抗突变、抗炎症以及降低血糖等，它对肿瘤的发生、促进和发展3个阶段都有明 显的抑制作用。白藜芦醇抗肿瘤的作用机制是通过抑制癌细胞合成、阻滞细胞周期、诱导癌 细胞凋亡、抑制酶类并干扰相关信号传导通路而发挥抗肿瘤作用，并且体内研究表明无明 显的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有MAN和WGA修饰的双重靶向脂质体及其制备方法和 应用。 本专利技术提供的双重靶向脂质体，由脂质体和其表面的修饰物组成，其特征在于：所 述脂质体表面的修饰物为4-氨基苯-a-D-吡喃甘露糖苷和麦胚凝集素。 所述4-氨基苯_a-D-吡喃甘露糖苷可连接于所述脂质体的氨基上；所述麦胚凝 集素可连接于所述脂质体的羧基上。所述脂质体的氨基可由dspe-peg2_-nh2提供；所述脂 质体的羧基可由DSPE-PEG2QQQ-C00H提供。 具体来说：所述脂质体制备时，可在原料中加入DSPE-PEG2_-MaP DSPE-PEG2。。。-C00H，DSPE-PEG2_-MaPDSPE-PEG2_-C00H结合到脂质体表面，提供用于连接 4-氨基苯-a-D-吡喃甘露糖苷和麦胚凝集素的氨基和羧基。 所述脂质体具体可用蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2_、dspe-peg2。。。-C00H和 DSPE-PEG2_-NH2作为原料制备得到。蛋黄卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2_、DSPE-PEG2QQQ-C00H 和DSPE-PEG2Q(M-NH2的摩尔比可为（50-55) : (40-45) :4 : (0? 25-0. 75) : (0? 25-0. 75)。蛋 黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2。。。、dspe-peg2QQQ-cooh和dspe-peg2QQQ-nh2的摩尔比具体可为 52:43:4:0. 5:0. 5。 所述靶向脂质体中，所述麦胚凝集素的质量与制备所述脂质体时蛋黄卵磷脂和胆 固醇的质量之和的配比可为（4-6) :30,具体可为5:30,所述4-氨基苯-a-D-吡喃甘露糖 苷的质量与制备所述脂质体时蛋黄卵磷脂和胆固醇的质量之和的配比可为（1-2) : 30,具体 可为 1. 5:30。 本专利技术还提供了一种靶向脂质体的制备方法，包括如下步骤： 1)以蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2。。。、dspe-peg2WM-cooh和dspe-peg2_-nh# 原料制备表面具有氨基和羧基的脂质体； 2)将4-氨基苯-a-D-吡喃甘露糖苷与步骤1)制备的脂质体的氨基连接，将麦胚 凝集素与步骤1)制备的脂质体的羧基连接； 得到靶向脂质体。 所述步骤1)中，制备脂质体的方法具体如下：将蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2。。。、dspe-peg2QQQ-cooh和dspe-peg2QQQ-nh2 溶解在 甲醇中，旋转蒸发除去甲醇，35°c、40rpm旋转蒸发成膜，然后加入250mM硫酸铵水溶液，然 后进行超声处理（超声参数：每工作l〇s停30s，全程时间为lOmin，保护温度为35°C)，然 后使用脂质体挤压器分别过400nm聚碳脂膜3次和200nm聚碳脂膜3次（顺序如下：400nm 聚碳脂膜一400nm聚碳脂膜一400nm聚碳脂膜一200nm聚碳脂膜一200nm聚碳脂膜一200nm 聚碳脂膜），然后装在透析袋中并置于PH7. 4的PBS缓冲液中透析，得到脂质体。 所述步骤2)中，可用戊二醛作连接剂，将4-氨基苯-a-D-吡喃甘露糖苷与脂质 体的氨基（由DSPE-PEG2QQQ-NH2提供）连接。 所述步骤2)中，可用EDCI作连接剂，将麦胚凝集素与脂质体的羧基（由 dspe-peg2M(]-cooh提供）连接。 所述步骤1)中，蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2_、dspe-peg2QQQ-cooh和 DSPE-PEG2_-NH2的摩尔比可为（50-55) : (40-45) :4 : (0? 25-0. 75) : (0? 25-0. 75)。所述步 骤 1)中，蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2。。。、dspe-peg2QQQ-cooh和dspe-peg2QQQ-nh2的摩尔 比具体可为 52:43:4:0. 5:0. 5。 所述的靶向脂质体可应用于制备药物载体。所述药物具体可为盐酸表阿霉素和/ 或白藜芦醇。 本专利技术还保护一种药物载体，它的活性成分为所述的靶向脂质体。所述药物具体 可为盐酸表阿霉素和/或白藜芦醇。 本专利技术还保护一种载药脂质体，是用所述的靶向脂质体包载药物得到的。所述药 物具体可为盐酸表阿霉素和/或白藜芦醇。 所述载药脂质体的制备方法具体如下： (1)将白藜芦醇、蛋黄卵磷脂、胆固醇、dspe-peg2。。。、DSPE-PEG2M〇-COOH和 DSPE-PEG2。。。-NH2溶解在甲醇中，旋转蒸发除去甲醇，35°C、40rpm旋转蒸发成膜，然后加入 250mM硫酸铵水溶液，然后进行超声处理（超声参数：每工作10s停30s，全程时间为lOmin， 保护温度为35°C)，然后使用脂质体挤压器分别过400nm聚碳脂膜3次和200nm聚碳脂膜 3次（顺序如下：400nm聚碳脂膜一400nm聚碳脂膜一400nm聚碳脂膜一200nm聚碳脂膜 -200nm聚碳脂膜一200nm聚碳脂膜），然后装在透析袋中并置于pH7. 4的PBS缓冲液中透 析，得到脂质体A0; (2)用戊二醛作连接剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种靶向脂质体，由脂质体和其表面的修饰物组成，其特征在于：所述脂质体表面的修饰物为4‑氨基苯‑α‑D‑吡喃甘露糖苷和麦胚凝集素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：应雪，轩亚茹，王亚华，唐辉，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：新疆;65
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